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帕金森病是维生素B12缺乏? 精选

已有 3806 次阅读 2019-4-7 09:26 |个人分类:科研思路分享|系统分类:海外观察

帕金森病(Parkinson diseasePD)是仅次于阿尔茨海默病的第二大神经退行性疾病,最先由英国医生James Parkinson1817年描述并报道,故以发现医生命名为帕金森病。帕金森病病理特征是中脑黑质多巴胺能神经元缺失,残存神经元变性和胞浆内出现蛋白包涵体,临床表现为静止性震颤、运动迟缓、肌强直和姿势平衡障碍等。

帕金森病是一种非常复杂多变的疾病,这种疾病根据发病年龄、大脑中蛋白聚集体的形成等因素的影响而分为不同的类型。为了找到引发罕见的遗传型帕金森症的突变基因,遗传学专家对易发生帕金森病的家族进行了跟踪研究。目前已经确定了约10种类型的帕金森病。为了研究的方便,遗传学家把这些基因分别命名为PAPK1PAPK2,直到10。其实这些基因并不是同一家族,唯一共同特点是都和帕金森症发生有关。今天我们要重点谈谈PAPK8

PAPK8基因编码LRRK2蛋白,位于12q12,长度为144kb,含51个外显子,编码由2527个氨基酸组成的LRRK2蛋白。LRRK2蛋白是一个复杂的多功能蛋白,属于Roco家族,包含亮氨酸富集重复序列结构域、RocGTP结构域、酪氨酸激酶结构样结构域、CWD40结构域等。LRRK2蛋白在大脑中的运动神经系统,参与情绪调控和认知状态的边缘系统等区域高度表达,因此LRRK2基因可能在帕金森病患者的运动、认知及情绪调控等方面均发挥一定的调节作用。LRRK2相关帕金森病呈常染色体显性遗传,主要临床表现:(1)发病年龄晚,大于40岁;(2)病情进展缓慢,具有典型帕金森病临床症状;(3)多巴制剂疗效良好,不能与特发性帕金森病相鉴别;(4)病理改变多样包括路易小体形成和微管蛋白聚集等。

LRRK2基因发生突变导致帕金森病的基本道理已经清楚,就是这种基因编码的蛋白过度激活导致多巴胺神经元坏死。可以通过基因编辑的手段在这种孩子出生前进行治疗,不过这种方法目前还不被允许,出生后的基因编辑和细胞治疗也是一种方法,都是理论设想。经典药物学策略,只需要用药物阻断这种酶的活性,就能治疗这种特定的单基因遗传病。人们早就进行了这方面的探索,根据这种酶属于激酶的特点,激酶是需要ATP为辅基提供磷酸根发挥作用,各种激活抑制剂早就存在,但对这种发生在大脑内的疾病,传统的激酶抑制剂存在两个大的问题,一是没办法跨过血脑屏障,二是非特异性作用太大,这会带来严重的毒性作用。不能入脑导致给药难度大,毒性大对慢性病来说就是灭顶之灾。怎么办,筛!

最近一项研究利用小鼠内提取的LRRK2蛋白为工具,用FDA批准的2080种药物进行筛选,结果竟然找到了一种老熟人维生素B12。根据套路,随后对这种分子如何阻断LRRK2的道理进行研究,发现是维生素B12能结合LRRK2,这一结合阻断了和目标分子结合的能力,而且不只如此,换能阻止这种分子相互结合形成二聚体,而二聚体和这种分子活性发挥有关。这一研究结果说明维生素B12是这种和帕金森病关系密切蛋白的天然阻断剂,厉害了我的维生素B12!难到让人震颤的原因就是缺乏了维生素B12?

然后继续用线虫果蝇验证维生素B12能在活体上抑制LRRK2活性。用小鼠LRRK2基因突变帕金森病模型模拟这种特定类型人类疾病,使用维生素B12就可以产生治疗效果,而且剂量越大效果越好。维生素B12的人体安全性早就十分明确,这一发现给这种特定类型的遗传性帕金森病患者带来了福音。LRRK2是目前为止与帕金森关联最大的单个基因,2004年才被研究者发现。最常见的LRRK2突变会导致LRRK2蛋白激酶过度活跃,与帕金森的发病有关。最近更多研究发现,即时没有LRRK2突变,正常功能的LRRK2也存在过度激活问题,是参与帕金森病的重要分子。如果这样,现在的发现就具有对所有帕金森病治疗的潜在价值。

可以设想这样的场景,帕金森病是一种老年病,年轻时候因为肠道菌群和消化能力都比较强,不会有维生素B12缺乏的问题,但是随着年龄增加,有的发生慢性病需要服二甲双胍等影响维生素B12吸收的药,有的因为肠道菌群异常制造维生素B12的能力不足,有的错误素食不注意补充维生素B12,这些问题积累到一定程度,导致LRRK2无法被抑制,产生相应的分子效应,最终导致黑质多巴胺神经元死亡,产生帕金森病典型表现。而且一旦这种现象发生,即时补充也无法让死亡的细胞重新复活,最多只能减缓病情发展。

LRRK2基因的突变和一系列疾病有关,除了帕金森病之外,还包括克结核、病罗恩病(Crohn's Disease)、溃疡性结肠炎和麻风病等。这一重要发现可能对治疗这些相关疾病也有借鉴意义。

确实也有流行病学资料证明维生素B12缺乏的人患帕金森病的几率增加,患者病情严重性也和这种缺乏有关系。

什么情况下维生素B12缺乏。缺乏维生素B12的情况有过分素食者,长期吃二甲双胍,胃切除手术,肠道寄生虫等。

维生素B12又叫钴胺素,是唯一含金属元素的维生素。自然界中的维生素B12都是微生物合成的,高等动植物不能制造维生素B12。维生素B12是唯一的一种需要一种肠道分泌物(内源因子)帮助才能被吸收的维生素。有的人由于肠胃异常,缺乏这种内源因子,即使膳食中来源充足也会患恶性贫血。植物性食物中基本上没有维生素B12。它在肠道内停留时间长,大约需要三小时(大多数水溶性维生素只需要几秒钟)才能被吸收。维生素B12的主要生理功能是参与制造骨髓红细胞,防止恶性贫血;防止大脑神经受到破坏。维生素B12B族维生素中迄今为止发现最晚的一种。维生素B12是一种含有3价钴的多环系化合物,4个还原的吡咯环连在一起变成为1个咕啉大环(与卟啉相似),是维生素B12分子的核心。看到这个内容让我想到另外一个类似化合物血色素,最近发现也是一种特点分子的阻断剂,不过该阻断剂使用需要和二甲双胍联合治疗三阴乳腺癌。



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