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艾滋病药物能治疗肺纤维化

已有 466 次阅读 2017-10-12 15:39 |个人分类:研究生培养|系统分类:科研笔记

硬皮病又称为系统性硬化症,是一种临床上以局限或弥漫性皮肤增厚和纤维化为特征的,可影响心、肺、肾和消化道等器官的结缔组织疾病。系统性硬皮病的分布遍及全世界,但各地发病率均不高。引起硬皮病的原因,目前尚未完全弄清楚。可能与多个致病因素有关,包括遗传基础和环境因素等。有报道,在系统性硬皮病病人的亲属中,同时出现患有该病或另一种结缔组织病,如系统性红斑狼疮等;近年研究发现,HLA—Ⅱ(人类白细胞抗原—Ⅱ)类基因与系统性硬皮病免疫遗传有关,因此认为遗传基础是致病因素。有人认为,本病在女性中发病率高,尤其是育龄妇女,因此性激素可能对发病有作用。目前已明确某些化学物品和药品,可引起硬皮病样皮肤改变,另外,系统性硬皮病发病率在煤矿、金矿和与硅石尘埃相接触的人群中发病率较高,这些都提示系统性硬皮病的病因中,环境因素占有很重要地位。有资料充分支持系统性硬皮病存在广泛的免疫异常。近年的研究发现,提示病毒抗原与自身抗原的交叉反应促使本病的发生,因此可能与感染有关。所以目前认为,本病可能是在遗传基础上反复慢性感染导致自身免疫性疾病,最后引起的结缔组织代谢及血管异常。

美国每年大约7.5万人被诊断为系统性硬化病。系统性硬化病一般发生在30-50岁妇女,死亡率非常高。大约40%的患者会出现系统性硬化病相关间质性肺疾病,这种并发症预后非常差,9年生存率只有30%,不幸的是,72%的间质性肺疾病并发症未明确诊断。

肺纤维化病理过程仍然不十分清楚,转化生长因子TGF-β1系统性硬化病发病过程中关键病理因子,TGF-β1能诱导静息纤维细胞分化为肌成纤维细胞。肌成纤维细胞是胶原的主要生产者,胶原在正常情况下,负责连接受损组织,成为创伤修复的脚手架。随着修复的开始,肌成纤维细胞和胶原逐渐减少甚至消失。在纤维化疾病中,肌成纤维细胞会持续生产胶原。硬皮病活检显示TGF-β1信号通路激活,导致细胞外基质过度积累。激素类抗炎症治疗对肺纤维化能产生缓解作用,但无法彻底解决问题,长期使用抗炎药物还会带来毒性副作用。

Nelfinavir奈非那韦是1997年美国FDA批准的药物,奈非那韦甲磺酸是强效HIV蛋白酶抑制剂,与逆转录酶抑制剂联合用于人类艾滋病病毒感染患者的治疗。奈非那韦能抑制HIV1型和2型蛋白酶活性,这些蛋白酶是艾滋病病毒复制的关键分子。但是奈非那韦不仅能治疗艾滋病,也可能对对许多癌症有治疗效果,相关临床研究正在开展。

奈非那韦能诱导细胞自噬抑制癌细胞增殖。最近证明该药物能通过激活巨噬细胞蛋白磷酸酶2和抑制MAPK通路抑制炎症反应的作用。根据这些作用特点,奈非那韦或许是对抗顽固性肺纤维化疾病的药物。奈非那韦被细胞色素p450系统代谢,体内半衰期大约5小时,艾滋病临床治疗中应用显示长期消化道用药比较安全,这非常符合老药新用的要求。

最新研究发现,奈非那韦能减少胶原、纤连蛋白和α平滑肌肌动蛋白表达,这些蛋白都受TGF-β1调节,在正常和系统性硬化组织纤维细胞中都是如此。主要通过阻断Smad2/3mTORAKT通路,诱导细胞自噬实现的。奈非那韦治疗系统硬化动物,可减少肺纤维化病变和胶原沉积。研究提示,奈非那韦可作为系统性硬化肺纤维化的治疗药物进行临床研究。

采集正常人肺、左心室、皮肤成纤维细胞,系统硬化患者纤维化肺组织。分析奈非那韦对TGF-β1诱导成纤维细胞分化为肌成纤维细胞的抑制效应。用博来霉素诱导系统性硬化动物模型,观察奈非那韦对动物系统性硬化疾病的治疗作用。芯片分析奈非那韦的脱靶效应。研究结果发现,奈非那韦能抑制TGF-β1诱导肺组织成纤维细胞分化为肌成纤维细胞,该效应是通过抑制TGF-β1经典通路实现的。奈非那韦也能抑制皮肤和心室成纤维细胞和脂肪前体细胞分化为肌成纤维细胞。激活TGF-β1mTOR能抑制肺成纤维细胞自噬,促进胶原沉积,奈非那韦能剂量依赖性抑制这种效应。奈非那韦对系统硬化动物具有治疗作用,能减少博来霉素诱导的肺损伤和胶原沉积。芯片蛋白分析结果显示,奈非那韦结合蛋白符合其新作用靶点。研究结果提示,奈非那韦可通过抑制TGF-β1通路导致的组织纤维化,这支持该药物在抗纤维化领域的广泛应用前景。

http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/art.40326/abstract;jsessionid=216F3CB8505349E17E287E09BB32B70F.f02t04





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1 杨正瓴

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