Wortmannin（渥曼青霉素，AbMole，M2053）是一种源自真菌的甾体代谢物，作为磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）家族的强效共价抑制剂，能不可逆地结合PI3K催化亚基。Wortmannin还能抑制同属PI3K家族的DNA依赖性蛋白激酶（DNA-PK）和共济失调毛细血管扩张症突变激酶（ATM）。在生物学活性上，Wortmannin（渥曼青霉素，AbMole，M2053）通过阻断PI3K/Akt信号通路的磷酸化级联反应，进而调控细胞增殖、迁移、凋亡、自噬及能量代谢等生物学过程；Wortmannin（渥曼青霉素）还能通过抑制DNA-PK和ATM，阻断DNA双链断裂（DSB）的非同源末端连接（NHEJ）修复途径，导致DNA损伤累积和基因组不稳定性增加，通过上述机制增强肿瘤细胞对放射或化学损伤的敏感性。

在细胞实验中，Wortmannin（CAS No.：19545-26-7）在小鼠来源的DNA-PK缺陷型细胞中，在20–50 μM的浓度范围内诱导了剂量依赖性的DNA双链断裂（DSBs）^[1]。Wortmannin（渥曼青霉素）还在结直肠癌SW620、HCT-15及COLO320DM细胞系中，联合5-氟尿嘧啶（5-FU）显著抑制迁移活性并诱导细胞凋亡^[2]。在3T3-L1脂肪细胞胰岛素抵抗模型中，Wortmannin以2 nM的低浓度即可显著降低葡萄糖消耗及脂联素水平^[3]。Wortmannin（渥曼青霉素）在小鼠肾脏缺血再灌注模型中以1.14 mg/kg的剂量有效抑制动物体内的PI3K信号通路，并影响了修复过程，为阐述缺血后的修复机制提供了重要线索^[4]。Wortmannin（0.7 mg/kg）还在小鼠胰腺癌异种抑制模型中抑制了PKB/AKT通路，并增强了动物体内胰腺癌对Gemcitabine（吉西他滨; LY 188011） 的敏感性^[5]。Wortmannin（渥曼青霉素）还能以1 mg/kg的剂量增敏小鼠肝癌细胞对放射的反应^[6]。

范例详解

Front Pharmacol. 2021 Sep 23;12:749930.

AbMole的Wortmannin（渥曼青霉素，AbMole，M2053）在该文章中作为PI3K抑制剂，用于验证Carbamazepine（CBZ，NSC 169864）诱导血小板减少症的机制。实验结果表明，CBZ通过激活 PI3K/Akt/PDE3A信号通路，抑制PKA活性，从而诱导血小板凋亡和血小板减少症。而Wortmannin能部分逆转这种作用，进一步证实了PI3K/Akt/PDE3A信号通路是CBZ的关键靶点之一。这些结果为Carbamazepine诱导的血小板减少症的研究提供了新的思路和靶点。

图1. PI3K/Akt/PDE3A signaling pathway plays an essential role in CBZ-reduced PKA activity^[7].

参考文献及鸣谢

[1] Ihara, M.; Shichijo, K.; Takeshita, S.; et al. Wortmannin, a specific inhibitor of phosphatidylinositol-3-kinase, induces accumulation of DNA double-strand breaks. Journal of radiation research 2020, 61 (2), 171-176.

[2] Bani, N.; Rahmani, F.; Shakour, N.; et al. Wortmannin Inhibits Cell Growth and Induces Apoptosis in Colorectal Cancer Cells by Suppressing the PI3K/AKT Pathway. Anti-cancer agents in medicinal chemistry 2024, 24 (12), 916-927.

[3] Meng, Q.; Qi, X.; Chao, Y.; et al. IRS1/PI3K/AKT pathway signal involved in the regulation of glycolipid metabolic abnormalities by Mulberry (Morus alba L.) leaf extracts in 3T3-L1 adipocytes. Chinese medicine 2020, 15, 1.

[4] Zheng, X.; Xie, L.; Qin, J.; et al. Effects of wortmannin on phosphorylation of PDK1, GSK3-β, PTEN and expression of Skp2 mRNA after ischemia/reperfusion injury in the mouse kidney. 2008, 40 (1), 185-192.

[5] Ng, S. S.; Tsao, M.-S.; Nicklee, T.; et al. Wortmannin inhibits pkb/akt phosphorylation and promotes gemcitabine antitumor activity in orthotopic human pancreatic cancer xenografts in immunodeficient mice. 2001, 7 (10), 3269-3275.

[6] Kim, W.; Seong, J.; An, J. H.; et al. Enhancement of tumor radioresponse by wortmannin in C3H/HeJ hepatocarcinoma. 2007, 48 (3), 187-195.

[7] Xiao, W.; Zhou, K.; Yang, M.; et al. Carbamazepine Induces Platelet Apoptosis and Thrombocytopenia Through Protein Kinase A. Frontiers in pharmacology 2021, 12, 749930.