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与狂犬病预防相关的发病机制

已有 10511 次阅读 2013-7-12 15:59 |个人分类:狂犬病防治|系统分类:科普集锦|关键词:发病,机制,狂犬病,狂犬病,预防| 狂犬病, 机制, 预防, 发病

狂犬病毒进入伤口后,可能需要几天或几周才能到达中枢神经系统(CNS。这一事实,至少部分是因为这个事实,使得暴露后预防成为可能。在早期阶段,病毒对病毒中和抗体(VNA)敏感,甚至对机械清洗也敏感。有些证据表明,病毒的初始复制可能在伤口周围的肌肉中进行,进入机体的原始病毒在此扩增。然而,实验数据表明,即使病毒没有在肌肉中复制,病毒也可以进入CNS。在进人CNS之前,狂犬病毒可能持续存在的另一部位是巨噬细胞,病毒可以在细胞中活化,并引起发病,但是病毒在非神经细胞中的复制对疾病发病的重要性仍存有争议。在任何情况下,病毒从感觉神经的神经轴或运动神经的神经肌肉结合部位进入神经细胞。

狂犬病毒G蛋白具有与特定神经毒素相似的序列,同时还有很多病毒受体,包括神经肌肉结合部位的烟碱乙酰胆碱受体的α亚单位、神经细胞黏着分子(NCAM)、神经营养因子受体、p75 NTR和细胞膜上的特定脂蛋白。然后病毒开始向神经胞质运动,并在其中复制和扩展到CNSDietzschold和他的同事证明,在细胞之外狂犬病VNA不会单独表现出活性。在一个动物模型中,抗体的有效性与通过胞吞作用进人细胞以及病毒转录的抑制相关。而抗体是直接发挥作用,还是通过信号转导抑制病毒蛋白质合成,至今仍不清楚。

一旦进入神经细胞,病毒会在轴索中快速移动,在啮齿类动物中为820 mmd,在人类则可能更快(15100 mmd。在啮齿类动物中,病毒可以在35天内达到CNS,然后引起弥散性大脑炎。

在定植于大脑中的神经细胞之后,病毒开始向反方向移动,沿着轴索向外在周围组织中复制,主要部位是神经丛和唾液腺的腺泡细胞,然后分泌的唾液便可以通过咬伤维持病毒感染的循环。然而,在感染的末期,其他神经外组织也受到影响,包括心脏、胰腺、肾上腺和胃肠道。

最近发现,病毒会经受到病毒感染的器官传播至接受移植者的全身,这提示可能有不同的发病机制。在非神经细胞中病毒的存在可能也可以用于解释长期处于潜伏期的病例。

人们对与致死相关的病理生理学还不完全了解。尽管大脑炎呈弥散性,但根据脑组织的形态学观察,并没有神经元被破坏。虽然如此,一些细胞可能因凋亡而死亡。宿主的死亡可能是因为控制心血管和呼吸系统的大脑中枢受到累及或发生功能障碍。总之,尼氏小体与狂犬病毒抗原同步存在,虽然很多感染细胞并没有这些包涵体。狂犬病毒抗原广泛存在于导水管周围灰质和小脑的普肯耶(Purkinje)细胞,但是狂犬病毒的数量与症状的严重程度无关。强毒的狂犬病毒株可能更能避过宿主自然免疫系统并能损伤神经功能。大脑中一氧化氮的产生和宿主基因的综合负调节可能是大脑功能失调的原因。

人们对区分狂躁型和麻痹型狂犬病的神经机制了解不多,但是最近的研究,包括电生理研究,均提示去神经化和前角细胞功能失调是狂躁型狂犬病的主要发病机制,而麻痹型狂犬病则存在外周神经的炎症和脱髓鞘作用。引起脱髓鞘的机制可能包括自身免疫或对轴索中病毒免疫反应的旁观者效应。Hemachudha及其同事强调了细胞免疫在狂犬病发病过程中的作用。他们将强烈的T细胞应答和细胞因子分泌(特别是IL-6)与早期死亡和疾病的脑炎形成关联,而将弱T细胞应答与麻痹和较长生存关联。然而,可以确定的是,缺乏对狂犬病毒的免疫应答,尤其是缺乏抗体时,会引起致命的疾病,但也有些证据与此相反,一些细胞应答会引起神经病理学改变。

对狂犬病毒血清学应答的证据可以通过一系列实验室技术证明,包括小鼠中和试验、荧光灶抑制、间接荧光抗体技术、噬斑中和作用、狂犬病感染细胞的免疫溶解,以及使用放射免疫测定法或酶联免疫吸附法的结合技术等。人类自然感染后,血清抗体的产生较晚。未接种过疫苗的个体在发病后的第10天或之后首次检测到血清抗体,此后抗体水平快速升高。在疾病发展的临床过程中,抗体也会存在于CSF中。CSF中抗体的滴度远比从循环血液中渗入人CSF时的预期水平高,说明是在本部位产生的。因为免疫接种一般不会诱导产生CSF抗体,存在CSF抗体滴度支持临床狂犬病的诊断。

如果血清中的抗体直到发病后的第2周才能检测到,而CSF抗体直到接近发病的第3周才能测得到,此时已出现明显的全身性和神经性问题,某些临床症状极有可能宿主抗体与狂犬病毒感染的细胞之间相互作用的结果。在小鼠实验中,中和抗体和细胞炎性细胞的浸润是从CNS清除减毒狂犬病毒感染的必要条件,但这一过程在非减毒病毒感染的情况下通常出现太晚。

死于狂犬病的大多数人都会对病毒产生特异抗体,尤其是以前曾经接受过暴露后免疫者。然而,这种应答不会保护其免于丧命,甚至可能会加重疾病。近来的实验发现提示,炎症性应答有助于打开血-脑屏障(BBB),并促进向CNS递送可产生抗体的B细胞。然而,在通常情况下此类应答或者未能发生,或者发生太晚,因而不能避免死亡的结局。

 

参考文献:Charles E. Rupprecht  & Stanley A. Plotkin:   Rabies vaccines,  

         in:  Vaccines,  Elsevier, 2012. 




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