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狂犬病毒如何在CNS内快速传播?
图1. 神经组织主要由神经元(neuron),即神经細胞和神经胶质細胞(neuroglial cell)組成。图示与神经细胞相关的几个基本名称。
在啮齿动物模型中,一旦CNS中的脊髓或脑干的神经元受到感染,RABV感染就会沿着神经解剖通路迅速扩散。RABV也通过快速轴突运输在CNS内传播,就像在外周神经系统中所发生的一样。
用立体定向脑内接种大鼠,然后注射秋水仙碱(colchicine),结果证明秋水仙碱可抑制病毒在CNS内经轴突进行的传输。
对培养的大鼠背根神经节神经元进行的研究表明,RABV的顺行快速轴突运输的速度范围是100 ~ 400 mm/天 (Tsiang, Lycke, Ceccaldi, Ermine,& Hirardot, 1989)。然而,这一研究的重要性尚不清楚,因为对恒河猴CVS毒株的跨神经元追踪研究表明,RABV的传播只发生在逆行轴突运输,而RABV的跨突触运输也只发生在逆行方向。
用RABV糖蛋白(G)基因缺陷的重组RABV进行的研究显示,经脑内接种后,RABV在小鼠大脑中的传播有限。将这种G基因缺陷的重组病毒立体定向接种到大鼠纹状体(striatum)后,感染仍然局限于最初感染的神经元,没有证据表明经突触传播到次级神经元。因此,可证明RABV糖蛋白(G)是RABV通过突触从一个神经元扩散到另一个神经元所必需的。
对臭鼬模型的超微结构研究表明,大多数病毒的出芽发生在树突的突触膜或相邻的质膜上,而在核周体(perikaryon)的质膜上出芽较少。大多数病毒粒子被相邻轴突末端的内陷膜部分包住,表明病毒可经跨神经元的树突-轴突转移。有时也观察到病毒粒子自由出芽进入细胞间隙。
小鼠脚垫接种CVS毒株后,早期受累的是脑干被盖(brainstem tegmentum)和深部小脑核(deep cerebellar nuclei)的神经元。随后,感染扩散到小脑浦肯野细胞(Purkinje cells)和间脑、基底神经节(basal ganglia)和大脑皮层(cerebral cortex)的神经元。RABV与博尔纳病(Borna)病毒相似,在外周接种后较晚才传播到海马(hippocampus )。RABV主要感染海马锥体(pyramidal)神经元,而在成年小鼠中齿状回区域(dentate gyrus)神经元的感染相对较少 。
虽然RABV具有高度的嗜神经性,但在实验感染的臭鼬中,与感染小脑中的浦肯野(Purkinje)细胞相比,RABV更明显地偏向于感染小脑中的贝格曼(Bergmann)胶质细胞 ( Jackson, Phelan, & Rossiter, 2000)。
在RABV街毒株感染的臭鼬中,最初的感染出现在腰部脊髓,和大脑的交流是通过各种分管上升和下降的长神经纤维束,涉及到的通路包括红核-脊髓(rubrospinal)、皮质-脊髓(corticospinal)、脊髓-丘脑(spinothalamic)、 脊髓-下橄榄核(spino-olivary)、 前庭-脊髓(vestibulospinal)/ 脊髄-前庭(spinovestibula)、 网状-脊髓/脊髓-网状(reticulospinal / spinoreticular) 、小脑-脊髓/脊髓-小脑,以及脊柱(dorsal column)通路 (Charlton, Casey, Wandeler, & Nadin-Davis, 1996)。
总之,大量原有的和新发现的证据都表明,狂犬病毒的抗体不仅能中和掉外周神经细胞内的病毒,在一定条件下也可能彻底清除CNS中的病毒;某些借助现代生命支持系统积极抢救而维持了较长时间生命的患者,在死后尸检时,发现全身(包括CNS)的狂犬病毒都被彻底清除干净,可以间接证明抗体在一定条件下可进入CNS,清除CNS中的病毒。
只要在发病前全程接种完了疫苗,产生了抗体,体内(包括CNS内)就不可能再有狂犬病毒“潜伏”,就不会再发病。检索国内外的相关文献资料,基本未发现与此标准相违背的病例。这是又一个简单实用的判断标准,有助于将“恐狂症”患者从对狂犬病的盲目恐惧中解放出来。
参考文献:
1. Anthony R. Fooks, Alan C. Jackson,Rabies:Scientific Basis of the Disease and Its Management,FOURTH EDITION,2020,Academic Press, London
2. Charlton, K. M., Casey, G. A., Wandeler, A. I., & Nadin-Davis, S. (1996). Early events in rabies virus infection of the central nervous system in skunks (Mephitis mephitis). Acta Neuropathologica, 91, 89–98.
3. Jackson, A. C., Phelan, C. C., & Rossiter, J. P. (2000). Infection of Bergmann glia in the cerebellum of a skunk experimentally infected with street rabies virus. Canadian Journal of Veterinary Research, 64(4), 226–228.
4. Tsiang,H.,Lycke,E.,Ceccaldi,P.-E.,Ermine,A.,&Hirardot,X.(1989).The anterograde transport of rabies virus in rat sensory dorsal root ganglia neurons. Journal of General Virology, 70, 2075–2085.
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