RNA疫苗技术的优势和该技术平台广泛的应用前景 

简述新冠病毒RNA疫苗快速成功的秘诀，该疫苗相对于传统疫苗的优势，及该技术平台广泛的应用前景。

新冠病毒RNA疫苗快速成功的秘诀

新冠病毒（SARS-CoV-2）出现已经一年多了，我们已经有了几种对抗这种病毒的高效疫苗。许多研究疫苗科学的专业人员对SARS-CoV-2疫苗这么快问世的前景都曾非常怀疑。但在全面回顾相关的历史进程后，他们认识到他们原来的想法错了，并对此表示非常高兴。

其中两种主要的RNA疫苗是由辉瑞/生物科技公司（Pfizer/BioNTech）和Moderna公司开发的，由一种编码全长SARS-CoV-2刺突蛋白的信使RNA (mRNA)构成。在注射到疫苗受体后，mRNA会进入细胞，并被宿主蛋白质合成机制翻译成SARS-CoV-2刺突蛋白，然后作为抗原引发免疫反应。mRNA疫苗是非传染性的，不会整合到基因组中，这意味着不存在由插入的疫苗序列引起感染或突变的风险。

虽然这些RNA疫苗是第一批获得广泛使用许可的疫苗，但RNA疫苗的概念并不新鲜。1990年发表了第一个成功翻译动物体内外源mRNA的报道，自那以后，这项技术一直在不断改进。由于担心RNA固有的不稳定性会阻碍其作为治疗药物或疫苗使用，这一领域的进展曾受到阻碍。然而，研究表明，RNA的稳定性可以通过对RNA的多种修饰和优化传递方式得以提高。

一种修饰疫苗mRNA分子的方法是将其置于两个不编码蛋白质的RNA序列之间，即非翻译区(UTRs;见上图)，它稳定mRNA，并优化它的翻译。mRNA的末端也被称为5’ 端和3’端，分别可以通过添加帽（cap）和poly(a)尾进一步修饰。cap由一个修饰过的鸟苷核苷酸和三个磷酸(图中的G-PPP)组成，作为细胞核糖体结合和翻译mRNA的识别信号。聚(A)尾是一串腺苷核苷酸(图中的AAA)，这进一步稳定了mRNA。

将mRNA包裹并运送到细胞内的一种常用方法是将其包裹在磷脂囊中。例如，辉瑞和Moderna疫苗中的mRNA分子都被包裹在脂质纳米颗粒中(如图)，这可以保护mRNA不被降解，并确保适当地传递到细胞中。胆固醇分子的加入使纳米颗粒更具流动性，并被认为提高了它与细胞膜融合的能力，从而能将mRNA输送到人体的细胞。加入聚乙二醇(PEG)增加疫苗颗粒的效力，使其能躲避宿主免疫系统，使其更具水溶性，并减缓其被降解的速度。

SARS-CoV-2 mRNA疫苗之所以能如此迅速地生产出来，原因之一是所有这些基础科学知识在大流行开始时就已经充分掌握。尽管SARS-CoV-2疫苗是FDA批准的第一批用于紧急使用的mRNA疫苗，但此前已有几种mRNA疫苗曾在人类身上进行过临床试验，用于预防至少四种传染病:狂犬病、流感、巨细胞病毒感染和寨卡病毒感染。

另一个有助于加速SARS-CoV-2疫苗生产过程的因素是，幸运的是，科学家能够将从其他冠状病毒研究中获得的知识推广应用于SARS-CoV-2。与其他冠状病毒的刺突蛋白一样，SARS-CoV-2刺突蛋白作为主要的病毒抗原具有高度的免疫原性，它是中和抗体作用的靶点，抗体与它结合后得以灭活病毒，防止新的细胞被感染。该刺突蛋白还介导病毒通过刺突受体结合结构域与ACE2宿主细胞受体的结合以及病毒粒子通过刺突融合结构域与宿主细胞膜的融合。

然而，为了介导这种融合，SARS-CoV-2刺突蛋白经历了融合前构象的结构重排。到2017年，美国国家过敏和传染病研究所疫苗研究中心的科学家已经确定，中东呼吸综合征冠状病毒(MERS-CoV)融合前的构型比融合后的构型更具免疫原性。因此，他们花了好几年时间来设计一种突变，使已翻译的刺突蛋白仍保持其融合前的构型。当SARS-CoV-2基因组序列于一年前公布时，科学家们能够将其与MERS-CoV基因组序列进行比较，并确定了能够确保产生融合前构型的稳定突变的确切位置。幸运的是，SARS-CoV-2刺突mRNA序列的突变能使刺突蛋白仍呈现出稳定的融合前构型。

RNA疫苗技术广泛的应用前景

1. 用于制备针对具有挑战性的病毒的疫苗

传统的疫苗策略多次未能生产出对抗HIV-1、单纯疱疹病毒和呼吸道合胞病毒(RSV)等具有挑战性的病毒的疫苗，而mRNA疫苗技术的最新进展显示了对这些疾病免疫的前景。例如，由于呼吸道合胞病毒（RSV）与婴儿和早产儿的严重发病率和死亡率有关，它构成了重大的公共卫生威胁。尽管经过了60年的不懈努力，我们仍然没有一种获批的RSV疫苗，部分原因是RSV自然感染不会诱导持久的免疫应答。我们知道RSV的F(融合)蛋白是高度保守的，能产生广泛的中和抗体，最近的研究表明，与SARS-CoV-2刺突蛋白的情况类似，人血清中的中和活性大多是针对RSV F蛋白的融合前形式。这一发现启发了Moderna的科学家开发出一种RSV预融合F蛋白mRNA疫苗，I期临床试验数据显示了有希望的结果。

2. mRNA疫苗平台可以用于治疗癌症

mRNA疫苗平台的一个令人兴奋的特点是，它不仅适用于预防病毒性疾病，还可以用于治疗癌症。 mRNA 癌症疫苗将靶向肿瘤相关抗原，这些抗原在癌细胞中优先表达。

RNA疫苗相对于传统疫苗的优势

疫苗接种仍然是预防和控制传染病的最有效的公共卫生措施之一。然而，使用减毒活疫苗和灭活疫苗的传统疫苗方法既费时又昂贵。与传统疫苗相比，mRNA疫苗生产速度更快，成本更低，因为它们无需在细胞培养中培养和/或反复传代病毒。然而，如果没有过去几十年的研究，我们不会知道这些，这进一步强调了定期资助基础研究的重要性。