新冠肺炎(COVID-19)的动物模型：小鼠、雪貂和猴

在研究人的病毒性传染病时，为了深入认识发病机理，开发药物和疫苗，通常必须借助于动物模型。如果一种病毒在某种动物中的发病机理与在人体中相似，则各种药物和疫苗的开发都可先在动物中进行试验。此类动物实验由于相对成本低廉，方便快捷，特别是较少受到伦理或法律方面的限制，相关的研究进展会快得多。

有些病毒病有天然的动物模型，例如狂犬病是一种可感染所有哺乳动物的人兽共患病，在几乎所有哺乳动物中的发病机制基本相同，所以几乎所有的哺乳动物都可用作狂犬病的动物模型。狂犬病毒最常用的动物模型是鼠、兔和狗。狂犬病疫苗是继天花疫苗后人类成功开发的第二种疫苗，也是最有效的疫苗之一。人用狂犬病疫苗在所有的哺乳动物中都可以通用，都安全有效。

有一部分引发人传染病的病毒只专一性地感染人而不感染其他任何动物，其中有些病毒很难甚至一直没有找到合适的动物模型，使相关的药物和疫苗的研究和开发困难重重。

当前正在全球广泛流行并造成重大危害的新冠病毒（SARS-CoV-2）来源于野生动物，但它目前主要只感染人。初步研究表明，新冠病毒可感染猫而不易感染狗，感染的猫通常也不引发症状，所以猫也不是新冠病毒合适的动物模型。普通小鼠也可以抵抗新冠病毒的感染。

　　　小鼠等多种动物和人的全基因组测序都早已完成。结果显示，从进化上的亲缘关系来讲，非人灵长类动物中的猩猩与人的亲缘关系最接近，在理论上是最理想的实验动物模型。但猩猩的来源有限，实验相关费用高昂，所以在必要时常用与猩猩类似的猴来替代。相对而言，小鼠与人的亲缘关系比狗与人的关系更接近，小鼠作为人类疾病的动物模型有较大的参考价值。而且小鼠作为实验动物管理成本很低，在其他条件相近的情况下，小鼠常是实验动物模型的首选。

新冠肺炎动物模型的构建是疫苗和药物从实验室走向临床应用的技术瓶颈之一。研究人员正在研究COVID-19的各种动物模型，比如猴、小鼠，甚至雪貂，期望能够回答关于COVID-19的关键问题，加速开发可以推向临床试验的药物和疫苗。

首批结果已经出来了：据NATURE杂志3月12日报导，中国医学科学院医学实验动物研究所建立了转基因小鼠模型和恒河猴新冠肺炎（COVID-19）的疾病模型，报告了感染含有人ACE2基因的猴子和小鼠的初步发现。人源ACE2也是新冠病毒（SARS-CoV-2）借以进入细胞的蛋白。此项工作丰富了对COVID-19病因学和病理学的认识，为进一步研究感染与发病机制、传播途径、药物和疫苗评价等提供了不可缺少的关键支撑。

澳大利亚动物健康实验室的病毒学家们发现，雪貂对新冠病毒SARS-CoV-2易感。目前，研究人员正在研究传染途径，以便之后对潜在疫苗进行测试。雪貂是流感和其他呼吸道疾病的常用动物模型，因为它们的肺部生理与人类相似。

但是，没有哪一种动物模型是完美的。我们需要的往往不是一种动物模型，而是多种动物模型。猴子和小鼠可以揭示不同的感染信息，有助于阐明免疫系统的作用或是病毒的传播方式。

小动物模型(如小鼠、雪貂、仓鼠)对于理解新冠病毒(SARS-CoV-2)如何导致疾病以及对疫苗和抗病毒治疗的临床前评估至关重要。美国北卡罗来纳大学教堂山分校(University of North Carolina at Chapel Hill)的研究人员走的是相反的研究途径：不是对动物进行转基因，而是对病毒进行基因改造：通过修改新冠病毒(SARS-CoV-2)使其与小鼠ACE2结合，按此设想一个有希望的新型小鼠模型已经被开发出来。

普通的实验室小鼠不能感染SARS-CoV-2，因为病毒刺突（spike）糖蛋白不能与人类受体的同源物小鼠ACE2结合。

2003年SARS病毒（SARS-CoV）爆发后研制成功的人类ACE2基因转基因小鼠也可以感染新冠病毒（SARS-CoV-2），但感染后其发病机制与在人类身上观察到的不同。例如，受感染小鼠的死亡似乎是病毒在中枢神经系统复制的结果，而不是在呼吸道。改变的发病机制可能是由于ACE2基因的表达模式不相当。

　　　制作新冠肺炎(COVID-19)小鼠模型的另一种方法，是对SARS-CoV-2的刺突蛋白进行修饰，使其能够有效地与小鼠ACE2蛋白结合。只需要改变S蛋白中的两个氨基酸，就可以感染产生小鼠ACE2的细胞，而不影响人类细胞的繁殖。

幼鼠经鼻内感染后，在上呼吸道和下呼吸道发现病毒复制，并伴有轻中度疾病。相比之下，接种老年小鼠后，病毒复制不仅在上呼吸道和下呼吸道被检测到，而且与肺部炎症和肺功能丧失有关。疾病的年龄依赖性与在人类身上观察到的相似。

作为原理证明，小鼠模型被用来评估疫苗和抗病毒药物的有效性。用携带SARS-CoV-2 刺突蛋白基因的委内瑞拉马脑炎病毒载体疫苗为小鼠接种后，与对照组小鼠相比，攻毒后观察到病毒在肺部和上呼吸道的复制减少。此外，与未经治疗的小鼠相比，干扰素IFN-λ-1预防性和治疗性给药降低了肺部的病毒滴度。

这种小鼠模型很有吸引力，因为它不需要培育转基因动物。然而，这并不是一个完美的模型，因为小鼠和人体内ACE2的组织分布可能存在差异，这可能会影响疾病的结果。这种差异是否会对小鼠模型的有效性产生影响还有待观察。与此同时，其他可能具有其他优势的小鼠模型也正在开发中。例如， 美国耶鲁大学医学院的研究人员使用腺病毒相关病毒载体在小鼠体内产生了人类ACE2。

参考文献：

1，Monkeys and mice enlisted to fight coronavirus，Nature，579： 183，12 March 2020，https://www.nature.com/articles/d41586-020-00698-x　　

2，A mouse-adapted SARS-CoV-2 model for the evaluation of COVID-19 medical countermeasures　bioRxiv，May 7, 2020. doi: ttps://doi.org/10.1101/2020.05.06.081497　 

3，Mouse model of SARS-CoV-2 reveals inflammatory role of type I interferon signaling，bioRxiv，May 27, 2020. doi: https://doi.org/10.1101/2020.05.27.118893

4,  A mouse model for COVID-19, https://www.virology.ws/2020/05/28/a-mouse-model-for-covid-19/