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解亭团队阐明NOTCH信号通路对睫状体的形貌学发育及分泌功能具有重要作用

已有 469 次阅读 2021-1-13 08:50 |个人分类:小柯生命|系统分类:论文交流

睫状体是哺乳动物眼内具有分泌功能的眼组织,可分泌房水并调控眼压,但其分泌功能是否对其他眼组织有影响还不太清楚。对睫状体的发育及分泌功能的研究发现将有望为多种眼科疾病的发病机理研究提供新的思路。


北京时间2021年1月13日凌晨0时,《细胞报告》在线发表了美国斯托瓦斯医学研究所解亭团队的最新研究成果。


研究人员阐明了在睫状体中,NOTCH信号通路通过控制Nectin家族粘结蛋白的表达而调控睫状体的形貌学发育、水分泌及眼压维持功能,同时通过直接调控Optc和Col9等蛋白的转录水平的方式参与睫状体蛋白分泌功能的调控。


研究还进一步证明了NOTCH通路受阻的睫状体会引起包括角膜、晶状体、玻璃体及视网膜等多种眼组织的缺陷的现象,为包括白内障和青光眼在内的眼科疾病的发病机理研究提供了新的思路。


斯托瓦斯医学研究所研究员解亭为该论文的通讯作者,上海交通大学联合培养博士生庞霁为该论文的第一作者。


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正常一周龄小鼠的睫状体形貌(a)以及NOTCH通路相关基因的转录(b-d)

 

眼前节发育不全症是一种由眼前节组织发育缺陷而导致的病症。患有这个病症的患者会有更高的风险患上青光眼、白内障等严重的眼科疾病。睫状体是重要的眼前节组织之一,具有调节眼屈光能力和分泌房水的生物学功能。

 

正常的睫状体分泌房水保持多种眼组织湿润,这对于无血管组织尤为关键。适量的房水可以维持适当的眼内压。眼内压过高则往往会增加患青光眼的风险。此外,睫状体还负责分泌细胞间质蛋白、生长因子等一系列蛋白到眼前房和玻璃体,可能直接影响其他眼组织的维持和功能。近期的研究还表明,有35个青光眼相关基因在睫状体有特异性表达,这进一步暗示了具有缺陷的睫状体有可能会导致其他眼组织的发育不良或产生病变, 包括视网膜、角膜和晶状体等。

 

尽管睫状体具有重要的生理作用,但目前在分子机制层面对睫状体的发育及分泌功能进行的研究仍较少。尤其,一些对睫状体结构及功能具有重要意义的基因是如何调控的仍然不得而知。

 

NOTCH信号通路是一个在大多数动物中都保守存在的信号通路,被认为对细胞-细胞通讯具有重要作用。NOTCH信号通路在很多组织和器官中被发现参与基因表达的调控,并对细胞增殖、分化具有重要作用,进而影响组织和器官的生物学功能。

 

在这项研究中,研究人员在发育时期的小鼠睫状体中检测到了NOTCH信号通路的一系列相关基因的表达:两种配体Jag1,Dll1;两种受体Notch2,Notch3;转录调控蛋白Rbpj;下游基因Hes1,Hey1。同时,还证明了Notch2和Notch3两种受体对NOTCH通路的激活具有互相补充的作用。NOTCH通路受阻的睫状体失去其形貌学结构并出现无色内表皮层和有色外表皮层分离的表现型。由此证明了NOTCH通路在发育时期的睫状体中处于被激活状态,并对睫状体的形貌学发育,尤其对内外表皮层的细胞粘附具有重要作用。

 

更值得注意的是,睫状体的NOTCH通路受阻后,玻璃体的发育受到了严重的影响。成年期眼球的多种眼组织更是发生了严重的退化现象。

 

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一周龄鼠(正常鼠a,突变鼠b)和成年鼠(正常鼠c,突变鼠d)的眼球形貌

 

进一步研究发现,睫状体中的NOTCH信号通路直接参与细胞粘附蛋白Nectin1的转录调控,从而调控内外表皮层的细胞粘附。更为重要的是,Nectin1蛋白可以直接与水分泌蛋白Cx43结合并对Cx43起着有效的稳定作用。在此前的报道中,Cx43具有调节眼内压及调控玻璃体体积的重要作用。Cx43的表达缺失将导致眼内压的显著下调及眼组织的退化。这项研究则进一步证明了在睫状体的NOTCH通路通过控制Nectin1的转录,进而控制Nectin1对Cx43蛋白质表达水平和细胞内定位的调控,从而参与眼内压及玻璃体体积的调控。

 

这项工作还研究了睫状体中的NOTCH通路对几种分泌蛋白的调控情况。研究表明,睫状体中的NOTCH通路直接参与视蛋白Optc的转录调控,同时还通过调控Col9a3的转录的方式参与调控胶原蛋白Col 9的表达。

 

最后,研究人员对含有NOTCH通路缺陷睫状体的眼球的其他眼组织进行了观测,并发现除了玻璃体缺陷外,角膜、晶状体、视网膜等组织也伴随着不同程度的缺陷,验证了睫状体缺陷将导致上述多种组织的缺陷的猜想。

 

综上所述, NOTCH信号通路可以控制睫状体的形貌学发育、水分泌和蛋白分泌功能,并揭示其调控的分子机制,还证明了NOTCH通路受阻的睫状体会引起包括角膜、晶状体、玻璃体及视网膜等多种眼组织的发育缺陷并引起它们的退化,为多种眼科疾病的发病机制研究提供了新的思路。

 

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睫状体的NOTCH通路调控下游基因表达进而发挥其生物学功能的示意图

 

相关论文信息:

https://doi.org/10.1016/j.celrep.2020.108603




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