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陈建军/苏瑞研究团队首次揭示m⁶A修饰在白血病细胞代谢中的调控作用

已有 530 次阅读 2021-1-13 08:48 |个人分类:小柯生命|系统分类:论文交流

北京时间2021年1月12日凌晨0时,Molecular Cell在线发表了题为“R-2-hydroxyglutarate attenuates aerobic glycolysis in leukemia by targeting the FTO/m⁶A/PFKP/LDHB axis”的研究论文,报道了R-2HG在白血病细胞中通过靶向FTO来调控关键代谢靶基因mRNA上的m⁶A水平,从而抑制白血病细胞有氧糖酵解的现象。


该研究是对m⁶A修饰参与调控肿瘤细胞有氧糖酵的首次报道,系统阐明了R2HG/FTO/m⁶A信号通路在白血病中的代谢调控作用,同时为RNA修饰相关表观转录机制调控肿瘤细胞代谢重编程提供了新思路,更为开发白血病治疗的新方法提供了一系列可能的新靶点。


作为mRNA上丰度最高的内部修饰类型,m⁶A已被证实可以通过影响mRNA的结构、稳定性、可变剪切、出核转运及翻译效率,而广泛参与各种生理和病理过程的调控。其中,m⁶A对肿瘤发生发展过程的调控是近年来的研究热点。肿瘤细胞区别于正常细胞的一个标志性特征是细胞代谢状态的重塑。


在肿瘤细胞中,葡萄糖主要通过糖酵解(glycolysis)及乳酸发酵(lactate fermentation)途径而非线粒体呼吸途径代谢,为细胞提供能量和合成生物大分子的原料。且不同于正常细胞,肿瘤细胞即使在氧气充足时,依然主要依赖糖酵解而非线粒体呼吸来代谢葡萄糖,这种现象被称为有氧糖酵解或“The Warburg Effect”。因此,若能利用肿瘤与正常细胞的代谢差异而靶向抑制有氧糖酵解,则有望特异性杀伤肿瘤而避免损伤正常组织。


有关m⁶A在癌症形成发展过程中功能的系统研究最早始于一篇2017年初发表于《Cancer Cell》的报道[1]。在该研究中,美国希望之城国家医学中心(City of Hope National Medical Center)贝克曼研究所(Beckman Research Institute)的陈建军教授(曾先后就职于美国芝加哥大学与辛辛那提大学)研究团队与芝加哥大学何川教授共同报道了FTO在急性髓系白血病(AML)中通过调控其下游靶基因(例如ASB2和RARA)mRNA上的m⁶A水平而发挥促癌作用。


陈建军教授课题组在后续研究中发现,一个过去被认为具有致癌作用的小分子代谢物R-2HG实际上可以通过抑制FTO调控其下游靶基因mRNA上的m⁶A水平,从而在白血病和神经胶质瘤中发挥广泛的抑癌作用[2]。在进行上述研究时,陈建军团队的研究人员同时注意到,对R-2HG敏感的白血病细胞在接受R-2HG处理后表现出明显的代谢表型改变,其糖酵解速率相比对照组细胞显著下降。这意味着R-2HG对FTO和m⁶A的调控很可能也参与了对肿瘤细胞代谢的调节,而这一代谢调控机制很可能为FTO靶向治疗在白血病中发挥特异性肿瘤杀伤作用而不损伤正常细胞提供一个关键的解释。

 

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研究者们首先通过代谢组学分析全面评估了R-2HG在白血病中的代谢效应,发现R-2HG可以在敏感型白血病细胞中引起各类代谢物水平的广泛下降,进一步的代谢通路富集分析显示R-2HG处理后表现出胞内水平差异的代谢物主要富集在糖酵解/糖异生通路中。

 

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为验证这一结果,研究者们随后进行了Seahorse细胞能量代谢分析,证实了R-2HG在白血病细胞中可以选择性抑制糖酵解而不影响线粒体呼吸的速率。随后,为探究R-2HG的这一代谢调控作用是否通过靶向FTO而调控胞内m⁶A甲基化水平实现的,研究者在敏感型白血病细胞中进行了一系列FTO敲低与恢复实验,证明了对FTO m⁶A去甲基化酶活性的抑制是介导R-2HG代谢调控作用的关键机制。


进一步的机制研究发现FTO作为m⁶A去甲基化酶下调了两个糖酵解关键酶PFKP和LDHB转录本上m⁶A的水平,从而抑制其mRNA的降解而选择性上调有氧糖酵解的速率;R-2HG或FTO特异性小分子抑制剂(例如CS1;[3])可以有效抑制FTO/m⁶/PFKP/LDHB信号通路从而抑制有氧糖酵解。在体外培养的白血病细胞中敲低PFKP或LDHB可以显著抑制细胞增殖、引起细胞周期阻滞并诱导凋亡,而在小鼠体内实验中,PFKP或LDHB敲低可以显著延迟白血病的发病从而延长敲低组小鼠的生存时间,提示PFKP和LDHB在白血病中亦具有重要的促癌作用。

 

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鉴于R-2HG可以在白血病细胞中选择性抑制糖酵解而不显著影响线粒体呼吸的活性,研究者们推断R-2HG在白血病中可以靶向抑制肿瘤细胞代谢而不显著损伤正常细胞。为验证这一假设,研究者用R-2HG处理了脐血干细胞来源的正常CD34+干细胞,发现在处理后的CD34+细胞中并未观察到糖酵解或线粒体呼吸速率的显著下降,说明靶向FTO/m⁶A/PFKP/LDHB信号通路有望成为一个安全、副作用小的白血病治疗策略。对AML病人的基因表达数据分析也发现FTO表达水平与PFKP及LDHB的表达水平呈显著正相关,进一步证实了FTO/m⁶A信号通路对PFKP/LDHB及白血病细胞代谢的调控作用具有重要临床意义。

 

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事实上,FTO抑制剂的开发及临床应用一直是近几年的研究热点。陈建军教授研究团队及其合作者们就分别在2019年和2020年发表的两篇Cancer Cell研究论文中报道了多个新型FTO小分子抑制剂在白血病中的治疗作用[3,4],突显了靶向FTO信号通路在白血病治疗中潜在的重大临床应用价值。本研究的实验结果为FTO抑制剂在白血病中的治疗作用进一步在细胞代谢机制上提供了关键的理论依据。


美国希望之城国家医疗中心贝克曼研究所的陈建军教授及助理研究教授苏瑞为该论文的共同通讯作者,博士生卿莹、董磊博士和高磊博士为该论文的共同第一作者。


相关论文信息:

https://doi.org/10.1016/j.molcel.2020.12.026


参考文献

 

1. Li, Z., Weng, H., Su, R., Weng, X., Zuo, Z., Li, C., Huang, H., Nachtergaele, S., Dong, L., Hu, C., et al. (2017). FTO Plays an Oncogenic Role in Acute Myeloid Leukemia as a N(6)-Methyladenosine RNA Demethylase. Cancer Cell 31, 127-141.

2. Su, R., Dong, L., Li, C., Nachtergaele, S., Wunderlich, M., Qing, Y., Deng, X., Wang, Y., Weng, X., Hu, C., et al. (2018). R-2HG Exhibits Anti-tumor Activity by Targeting FTO/m(6)A/MYC/CEBPA Signaling. Cell 172, 90-105 e123.

3. Su, R., Dong, L., Li, Y., Gao, M., Han, L., Wunderlich, M., Deng, X., Li, H., Huang, Y., Gao, L., et al. (2020). Targeting FTO Suppresses Cancer Stem Cell Maintenance and Immune Evasion. Cancer Cell 38, 79-96 e11.

4. Huang, Y., Su, R., Sheng, Y., Dong, L., Dong, Z., Xu, H., Ni, T., Zhang, Z.S., Zhang, T., Li, C., et al. (2019). Small-Molecule Targeting of Oncogenic FTO Demethylase in Acute Myeloid Leukemia. Cancer Cell 35, 677-691 e610.




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