xiaokeshengming的个人博客分享 http://blog.sciencenet.cn/u/xiaokeshengming

博文

新研究为炎性肠道疾病成因提出新机制 精选

已有 1799 次阅读 2020-3-26 13:26 |个人分类:小柯生命|系统分类:论文交流

炎性肠道疾病区别于普通肠炎,是一种目前无法治愈,可能危及生命的消化道疾病。


该疾病主要表现为非感染性的自发性炎症,它的发生是环境和遗传因素的多因素相互作用的结果。


如此令人困扰的疾病是怎样发生的?至今还并未有一个确切的答案。 


日前,厦门大学细胞应激生物学国家重点实验室莫玮教授课题组和韩家淮院士课题组合作开展的一项研究也许可以为这个问题提供一个答案。

2020年3月25日,nature杂志在线发表了该项研究成果,题为“Gut stem cell necroptosis by genome instability triggers bowelinflammation”。

1.jpg

 

这项研究发现,在肠道上皮细胞中染色质状态的改变,引发进化过程中被整合在基因组中的内源性逆转录病毒的活跃转录,产生大量的“类病毒”。


这些危险的“类逆转录病毒”引起基因组的不稳定性和肠细胞的坏死,最终导致大量炎症产生。

 

该研究发现炎性肠炎中自发性炎症的来源,为炎性肠道疾病的成因提出一个新的机制;同时鉴定了一条直接促发炎症的非经典坏死通路,为靶向治疗炎性肠道疾病提供了一个新的思路。

 

引起细胞自身免疫反应、最终导致细胞死亡的“罪魁祸首”被“关”在基因组里。

 

在真核生物的基因组中,存在大量不编码序列,其中就包含了一系列叫做内源性逆转录病毒(ERVs)的序列。


其在人体内含量丰富,含有不同家族,拷贝数众多,大约占基因组的8-10%。

 

ERVs类似于逆转录病毒,它的活跃会引起基因组不稳定以及激活细胞内先天免疫。


为了维系细胞的稳态,绝大多数ERVs需要处于静默状态。 


课题组发现在健康的肠干细胞中是通过SETDB1(一种甲基化转移酶)对ERV区域进行特定的组蛋白三甲基化修饰从而抑制内源性逆转录病毒的激活,以保证基因组的稳定性,维持肠干细胞稳态以及肠道上皮的完整性。

而在炎性肠炎病人样品中,SETDB1表达量在肠干细胞区域有明显的下降。

课题组通过构建动物模型,发现当SETDB1这个“守护者”的功能削弱或者丧失的时候,原来被“关”在基因组中的这些逆转录病毒类似物被释放,转录出类似逆转录病毒的RNA。

 

与普通病毒不同,这些“病毒”RNA(核酸)能够被一种不常见的核酸“监测器”ZBP1发现。

 

ZBP1激活表明细胞感知到靠自身的抗病毒机制已经无法清除,需要启动细胞死亡程序,使得病毒失去复制场所,并将病毒直接暴露给巨噬细胞等免疫细胞。

 

类似逆转录病毒的RNA-ZBP1启动肠道干细胞中的程序性坏死(necroptosis)。


干细胞的坏死伴随细胞内容的分泌与释放,诱导局部免疫炎症反应;干细胞死亡引起肠道上皮完整性的受损又使得肠道免疫平衡被破坏,大量的淋巴细胞入侵;最终导致了免疫性肠炎。

 

本项研究首次发现,基因组不稳定性会导致程序性坏死,而且是不依赖于肿瘤坏死因子(TNF)的非经典的坏死通路。

 

已知流感病毒的RNA会激活ZBP1导致肺上皮细胞坏死,引发严重的肺炎。


在非感染情况下,ZBP1如何被激活,招募RIPK3,启动坏死,一直是细胞死亡领域未解之谜。


2.jpg

SETDB1保护基因组的稳定性,防止了zbp1介导的程序性坏死


课题组利用连续时间点的转录组测序以及多个小鼠模型,阐明了不稳定的基因组产生的内源性“类逆转录病毒”是直接激活ZBP1,引发坏死的关键信号。

 

病人自身的类病毒得不到清除,ZBP1依赖的坏死就不停的促发肠道炎症。


由此,课题组认为基因组不稳定性是炎性肠炎病人产生自发性炎症的根源。

 

“类逆转录病毒”,ZBP1或这条坏死通路上的其他重要节点分子RIPK3/MLKL的抑制,为治疗炎性肠炎提供了新的靶点。

 

炎性肠道疾病的病理样品和活检样品中,“守护者”SETDB1下调,“监测器”zbp1上调,基因组的不稳定性发生以及细胞程序性坏死激活等证据,为该项研究成果的转化提供了扎实的基础。

 

莫玮课题组博士研究生王瑞聪、李洪达、蔡治煜和韩家淮课题组吴剑锋助理教授为该论文共同第一作者,莫玮教授和韩家淮院士为该论文共同通讯作者。

 

论文信息:

DOI:10.1038/s41586-020-2127-x




http://blog.sciencenet.cn/blog-3423233-1225388.html

上一篇:揭示细胞表观信息稳定遗传的相关分子机制
下一篇:研究揭示中心体锚定调控神经前体细胞特性和大脑皮层形成

1 黄永义

该博文允许注册用户评论 请点击登录 评论 (0 个评论)

数据加载中...

Archiver|手机版|科学网 ( 京ICP备07017567号-12 )

GMT+8, 2020-4-4 17:59

Powered by ScienceNet.cn

Copyright © 2007- 中国科学报社

返回顶部