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心衰治疗前沿药物Entresto

已有 810 次阅读 2018-8-10 13:01 |系统分类:观点评述

心力衰竭,顾名思义指心脏这个生命之泵已无能为力泵出足够的血液来灌注全身,维持生命,是多种心血血管疾病的严重和终末阶段,可见于出生时存在心脏缺陷的儿童, 但更常见于老年人。主要病因为冠心病、高血压、心脏瓣膜病、糖尿病和扩张性心肌病。我国预估有超一千万的心衰患者;2017年美国心脏协会(AHA)的数据显示,美国约有650万的成人心力衰竭患者。现代生活方式的改变如人口的老龄化,高度生活应激,高脂饮食还在影响更多潜在患病人群。心力衰竭患者在日常生活中经常会出现胸闷、喘气、浮肿、疲劳、运动能力下降等症状。许多患者虽然接受治疗,但是症状还是得不到控制。结局只能是再住院或者去世。

目前治疗慢性心衰的常规药物是血管舒张剂、利尿剂、β-受体阻滞剂和正性肌力药物等等,20多年来心衰治疗没有重大突破。2015年诺华(Novartis)的开创性新药Entresto打破了这一领域的沉默。2015年7月7日,美国食品药品监督管理局(FDA)批准Entresto(sacubitril/valsartan,该药研究时被称为LCZ696)复方片剂用于治疗心力衰竭。2015年11月19日获得欧盟批准,用于射血分数降低的心力衰竭患者降低心血管死亡和心衰住院风险。Entresto含有脑啡肽酶抑制剂sacubitril和血管紧张素受体阻滞剂valsartan,其作用机制在于增强心脏的保护性神经内分泌系统并同时抑制过度活跃的肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的有害作用[1]。而其他心衰药物只能阻断过度活跃的RAAS的有害作用[2]

2017年11月26日,Entresto以中文药名诺欣妥(沙库巴曲缬沙坦钠片)正式在中国上市。Entresto适用人群为心功能分级为II-IV(NYHA classII-IV,美国纽约心脏病协会分级)的中度至重度心衰患者,该药通常是与其他心衰药物联用,以取代血管紧张素转化酶抑制剂或其他血管紧张素受体阻断剂。

一个开创性药物的产生,是漫长而又艰辛的,还有让研究者喜忧掺半的运气。2009年12月,诺华启动了在全球43个国家和地区8442名心衰患者群体中开展的有史以来规模最大的临床III期研究---前瞻性比较血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂和血管紧张素转化酶抑制剂对全球心衰发病率和死亡率的影响,被称为PARADIGM-HF(Prospective Comparison of ARNI [Angiotensin Receptor–Neprilysin Inhibitor] with ACEI [Angiotensin-Converting–Enzyme Inhibitor] to Determine Impact on Global Mortality and Morbidity in Heart Failure Trial)。PARADIGM-HF是一个随机、双盲的临床III期研究,旨在评估对比Entresto与依那普利(广泛使用的血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂)的有效性和安全性。PARADIGM-HF研究持续了5年,发现Entresto在心衰标准化治疗的基础上,全方位超越标准疗法依那普利,可降低20%心脏病死亡率, 降低16%全因死亡率,心衰患者住院率下降16%。同时,Entresto表现出了超越常规药物的更高安全性。因此PARADIGM-HF研究于2014年5月提前终止,胜利结束[3]

2017年5月《柳叶刀·糖尿病与内分泌学》发表了Entresto在控制血糖方面展示的良好的效果。在8442名心衰患者中,有3778名患者同时确诊患有糖尿病,或糖化血红蛋白(HbA1c)水平高于6.5%。这些病人中98%是2型糖尿病(成人发病型糖尿病,多在35~40岁之后发病,占糖尿病患者90%以上)。和对照组相比,服用Entresto的群体HbA1c浓度一年后下降0·26% , 而对照组依那普利仅下降 0·26%。在3年的随访中, 服用Entresto的患者血糖水平持续低于对照组依那普利。接受Entresto治疗的病人新增胰岛素疗使用率比对照组依那普利低29%[4]

肾功能不全是心力衰竭患者最常见的合并症之一,临床上因急性心力衰竭住院的患者中约70%为慢性肾脏病II期和III期。而且肾功能不全与慢性心力衰竭的发病率和死亡率直接相关。2018年6月《美国心脏病学会·心衰》刊登了PARADIGM-HF后续研究,发现与依那普利相比,Entresto明显改善估算的肾小球滤过率(eGFR)(肾脏从血液中过滤废物的功能性指标)。即使在合并慢性肾脏病的患者中,Entresto虽然导致小便中的白蛋白及肌酐酸比值小幅增加,但依然能提高心衰患者的心血管预后[5]

2018年5月26日,诺华在奥地利维也纳欧洲心脏病学学会心力衰竭(ESC-HF)大会上宣布了来自改变心力衰竭患者管理(Change the Management of Patients With Heart Failure ,CHAMP-HF)的真实世界证据。 CHAMP-HF研究应用倾向得分匹配(一种统计学方法)在365名服用Entresto的病人和730位没有接受Entresto治疗的病人(1:2)身上进行。 根据堪萨斯城心肌病患者生活质量量表评分,服用Entresto的射血分数降低的美国慢性心衰(HFrEF)患者在平均随访32天就显示出生存质量的改善。病人总体得分大幅提高(定义为比服药前基础评分提高20点以上)的比例,服用Entresto患者为21.4%;而没有接受Entresto治疗病人仅为12.5%[6]

CHAMP-HF是一项在射血分数降低(左心射血分数<=40%)的慢性心衰患者中进行的前瞻的,观察性的非住院疾病注册,是一项真实世界的比较效益研究。目前已经注册了美国150个地方约5000名病人,并随访这些病人(包括在24个月内住院的病人)。参与站点从提供治疗者那里收集数据包括心衰病史,检查发现,诊断结果研究,药物治疗方式,治疗决策因素和临床预后;以及从病人收集信息包括药物依从性和病人自述临床结果如堪萨斯心肌病问卷(KCCQ-12)。CHAMP-HF 的主要终点在于检查心衰治疗改变的依据,次要终点包括检查病人和医生对于治疗的决定和想法以及心衰相关的健康保健资源的利用;同时也衡量生活质量,如KCCQ-12,欧洲五维健康量表(EQ-5D)和抑郁筛查(PHQ-2)等探索性的临床结局。这个真实世界注册为研究医疗模式,病人自述临床结果,以及不同医生对心衰治疗新措施的接纳提供了独一无二的机会[7]

Entresto给承受心衰痛苦的患者带来新的希望。但是面对冰冷的统计数据,还有更大的鸿沟需要逾越,更大的空间需要填充。科学研究永远是进行时。


1. Entresto Prescribing Information.
2. Yancy CW et al. Circulation. 2013;128:e240-e327.

3. McMurray JJV et al. N Engl J Med 2014; 371:993-1004

4.Seferovic JP et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2017 May;5(5):333-340. 

5. Damman K et al. JACC Heart Fail. 2018 Jun;6(6):489-498. 

6. Khariton, Y et al. Association Between Sacubitril/Valsartan Initiation and Health Status Outcomes in Heart Failure with Reduced Ejection Fraction: Findings from the CHAMP-HF Registry. Data presented at the European Society of Cardiology Heart Failure (ESC-HF); 2018 May 26-29; Vienna, Austria.

7.  DeVore, AD  et al. Am Heart J 2017;189:177-183.

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2 刘钢 罗鸿幸

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