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在人工肠道中建立动态线性模型指导设计和分析微生物组研究

Dynamic linear models guide design and analysis of microbiota studies within artificial human guts

Microbiome, [9.133], 2018-11-12

链接: https://microbiomejournal.biomedcentral.com/articles/10.1186/s40168-018-0584-3

(吐槽一下，Microbiome的网站为什么有时还需要科学上网才能访问呢？)

第一作者：Justin D. Silverman

通讯作者：Lawrence A David

主要单位：杜克大学，计算生物学与生物信息学

其它作者：Heather K Durand,  Rachael J Bloom,  Sayan Mukherjee,

导读

人造肠道模型为研究人类肠道菌群提供了连续可控和方便取材的研究体系；

本研究建立了一个基于多项式逻辑正态动态线性模型的框架，分析在1个月内4个人工肠道重复实验密集纵向采样，结果表明生物变异与技术变异的比例取决于采样频率；

除了测序数量引起的变异外，重复样本可以定量技术变异，在每小时采样频率下，76%的可观测变异来源于技术变异，3.5小时范围内技术变异大于生物学变异；

本方法可用于设计和分析体内纵向微生物组研究。

摘要

背景: 人造肠道模型为研究人类相关微生物群体提供了独特的机会。这些模的基础生物学的突出问题包括微生物群体变化的时间尺度以及推动这种变化的因素。尽管回答这些问题需要克服分析障碍，比如评估技术变化对观察到的微生物群动力学的影响，以及缺乏适当的基准数据集。

结果: 为了解决这些障碍，我们建立了一个基于多项式逻辑正态动态线性模型(multinomial logistic-normal dynamic linear models, MALLARDs)的建模框架，并在1个月内对4个人工肠道重复实验进行了密集的纵向(连续时间)采样。结果分析揭示了生物变异与技术变异的比例如何取决于采样频率。特别地，我们发现在每小时采样频率下，76%的观测变异可归因于技术来源，这也可能扭曲观测到的分类单元间的共变(或协变)。我们还发现，人工肠道甚至在从短暂的供给中断后恢复也能显示出可重复的轨迹。此外，我们观察到在所有四个重复的人工肠道中与细菌家族肠杆菌科相关的不规则日常波动。

结论: 我们的分析表明，除了测序数量引起的变异外，样本处理的技术变异可以掩盖人工肠道研究中来自生物来源的时间变异。我们的分析也支持这样一种假设，即在没有宿主的情况下，人体肠道微生物群在以天为单位的时间尺度上波动，而在有环境驱动力的情况下，微生物群可以遵循可重复的轨迹。最后，我们的方法的多个方面是可推广的，并最终可用于设计和分析体内纵向微生物群研究。

关键字：人工肠道，生物反应器，微生物组，宏基因组，组成型数据，贝叶丝统计，时间序列分析

主要结果

图1. 技术变异掩盖了微生物动态的模型

a. 微生物动态结果来自生物学变异。时间序列定义的微生物群体的动态，假设存在生物学变异W。b. 技术变异V掩盖了生物学变异W；c. 重复取样可以定量技术变异；d. 纵向模型。微生物动态和混杂的技术变异。

图2. 10个最高丰度细菌科随时间变化

4个一致的连续流动厌氧生物反应系统，每个接种相同人类粪便并培养一个月。数据标准化为相对比例。除了每天取样，也有每个管的小时取样，共有480个小时取样，多达20个技术重复来自每个人工肠管的终点。小时取样数据见附加文件3，使用Aitchison距离分析的PCoA见附加文件5。

图3. 生物和技术变异的结构和幅度

a. 三元图展示生物学变异和技术变异在拟杆菌科Bacteroidaceae, 梭杆菌科Fusobacteriaceae和毛螺菌科Lachnospiraceae三类上的变化；

b 技术变异与生物学变异随时间变化，在3.5h内技术变异大于生物学变异；

图4. 人工肠道日级微生物动态变化

a. 注释的进化树定义门间的平衡，

b. 50%和95%置信区间下的分布；

图5. 细菌科间生物学变异的分解

a. 热图展示细菌科间对数比变异的后验分布。颜色按后验证分布的中位数显示。

b-d 最高变异的细菌表现出不同的时空分布。

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