廖新化

（作者说明：Cell, Volume 138, Issue 4, 760-773, 21 August 2009发表了北大汤超研究组的文章。国内对于生物建模，生物信息学方面的研究还比较薄弱，多数大学甚至都没有意识到它们对未来生物研究的重要意义，基本上没有生物信息学方面的课程，有的话老师的水平也比较有限。本人尽管也缺乏生物信息学和生物建模方面的训练，但是对它们的重要性有充分的认识。本文的目的是抛砖引玉，希望广大大学生或者研究生注意这方面的研究，加强这方面的训练）

论文链接：http://www.cell.com/abstract/S0092-8674(09)00712-0
Defining Network Topologies that Can Achieve Biochemical Adaptation 

本人数学很烂，汤超的文章大体上是看不懂的。 瞎说的地方请大家指正。

对数学建模感兴趣，是因为它最有可能彻底地回答生物学的许多“为什么”。 比如在了解数学建模前，我看到cAMP的oscillation就觉得非常震撼，细胞怎么就让某个分子一上一下有规律的变动呢？ 如果是用signal transduction生化的那一套，反馈来反馈去，还是云里来雾里去，摸不着头脑。 建模就可以很彻底地说：生化分子也许各不相同，但是有这样的关系就能发生震荡。

 Adaptation是生物学中另一个非常常见的现象，比如说用一个因子刺激细胞，细胞能够短暂地反应，之后尽管因子维持不变的浓度，细胞也不再反应。 它在靠近信号受体的下游就能检测到，暗示几个简单的分子关系就可以产生这样的现象。 对于adaptation的建模有很多，但是汤超的文章用了穷尽的办法，非常完备，非常有说服力。

作者用最简单的三个分子，A，B，C，来查看它们之间的什么关系能产生adaptation。  A
负责接收输入信号，C负责输出，B负责调节。 每个分子无非有三种调节，来自另外两个分子的，和来自自反馈的；调节无非是正刺激，负刺激和没有刺激这三种。 这三个分子的关系总和是16038种（我算出来的关系和略大于这个数，不知作者怎么压缩的）。

假定这三个分子的关系都是酶学的催化关系，那么每个分子的产生速度等于正刺激产生的速度减去副刺激消耗的速度。 速度和催化常数（不准确），底物浓度，酶浓度正相关，方程用的是米氏方程，这个都还好理解。

那么怎么筛选到能产生adaptation的A，B，C关系呢？ 作者定义了两个数：sensitivity
和precision。  Sensitivity就是最高净输出信号（反应值与本底值的倍数）与净输入信号（输入信号与本底信号的倍数）的比值。  Precision测量的是细胞短暂反应后能否回到最初的未刺激的状态，用信号净输入与稳定后信号净输出的比值来定义（fig1A）。

每种ABC关系，作者都在特定区间随机选取了10000组催化常数，然后统计看结果分布在哪个区间。 如果落入作者定义的高sensitivity和高precision的区间，那么这种ABC关系就能够实现adaptation。

在16038中关系中，总共筛选出了395种能实现adaptation的关系。 两个分子无论是怎样组合的关系都不能实现adaptation。 最简单的三分子三关系能实现adaptation的有两大类11种。 一种是有副反馈到A的，一种是没有的。 更复杂的395种关系都有这两大类11种关系这个“根”。

随后作者考察了落入高sensitivity和高precision的区间的催化常数的设置，讨论它们高或者低的生物学意义（此处基本不懂，略过）。

最后作者考察了生物学的实例，说明细菌chemotaxis的生物学设计落入他们筛选出的某一个模型。

总结：本文对我最有参考价值的恐怕就是这种穷尽的思路。 我猜测穷尽这种三因子的关系可能会导出另一些生物学模型，比如级联催化反应，就看作者设计什么样的read out来捕获这些关系。 四因子关系穷尽的话，可能会导出很多oscillation的模型来。

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