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不能思考全局,焉能做出好药? 精选

已有 2686 次阅读 2020-3-14 12:33 |个人分类:个人随笔|系统分类:观点评述|关键词:学者| 药物研发, First-in-class, 抗体药物, RenMab, 宠物临床试验

     针对一个 First-in-class 靶点从立项到申报临床 IND,  百死一生;  从 IND 到上市,九死一生。 临床失败的根本原因出在临床前,是临床前研究数据转化效率太低的必然结果。 以抗体药物研发为例,我个人认为,目前通行的临床前研发流程,基本确保了临床试验的“低成功率”。要想提高临床成功率,需要彻底改变研发思维“临床成功”是指挥一切临床前研究的指挥棒,所有团队、方案都要盯着“临床成功”,而不是“自己把自己的工作做完交差了事”。公司间的合作,更要无缝对接、风险共担,迫使大家为一个目标尽力。

 

对于项目总负责人,临床前研究的痛点在哪里呢?

 

  • 靶点选择困难

  • 各种抗体研发平台,各有短长,无从选择

  • 抗体工程对专家需求多,工作量大,效率低

  • 抗体开发出来,却找不到动物模型

  • 动物结果临床上不能重复

  •  研发链条太长,无法做到让各工段都为“临床成功”这个总目标负责

  • 合作方太多,甲乙方扯皮,乙方之间扯皮


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靶点选择困难

     FIC靶点的选择风险很高,即使是CNS杂志发表的文章,其可靠性也不会超过20%。哪怕是跨国药企,也需要花费大量的人力物力财力做target validation,遑论创业公司或中小企业。所以,可靠的target validation团队绝对是靶点选择唯一保障。

 

抗体平台的选择

     目前的抗体开发平台很多,从大类上分为体内(小鼠)和体外(展示技术)。体内又分为野生型小鼠和全人抗体鼠,体外又分为噬菌体展示和酵母展示等。相对来讲,体外展示技术筛选速度快。但由于是非自然进化产生,抗体在稳定性、糖基化、亲和力、脱靶等方面需要做大量后期研究。小鼠的优势是抗体经过了体内自然筛选的过程,脱靶可能性低,抗体成药性好。普通小鼠得到的抗体需要再做序列人源化改造和药效重新评价,需要大量的人力物力时间成本。利用全人抗体转基因小鼠得到的抗体没有了这些过程和成本,容易进行规模化。

 

抗体容易做,动物模型不易找

     当我们用人的蛋白去免疫小鼠的时候,得到的抗体只能识别人的靶点。虽然对于比较热门的靶点,或许能够找到 ready-to-use 的靶点人源化小鼠,而对于FIC靶点,人源化小鼠往往需要订做,从立项到种群建立到开展实验,需要至少1.5-2年时间。如果要检测的是双特异性抗体,制备双靶点人源化小鼠模型则需要更长时间。所以,假如项目总负责人考虑不周,不管抗体这一步做的多快,找模型都是一件极其让人头疼的事情。

     传统上,如果没有靶点人源化小鼠,药企一般还会做一个 anti-mouse 的 surrogate antibody,这实际上公司就多了一个 project。而且 surrogate antibody 与 anti-human antibody 之间数据的互相转化,绝对是一个不小的工程。


开发多物种交叉识别抗体,可以解决很多头疼问题

      做为项目总负责人,假如在立项的时候,就要求候选抗体分子尽量多识别一些物种,则会解决“找不到动物模型”的问题。那么,如何开发多物种交叉识别抗体呢?可以先将小鼠的靶点基因敲除掉,让小鼠从来没有见过这个靶点蛋白,再通过人和鼠蛋白交叉免疫这个小鼠,就可以筛选出识别人/鼠间保守氨基酸序列的抗体。既然抗体也识别小鼠靶点,就可以用各种遗传背景的普通小鼠进行药效实验了,当然也就没有了寻找模型的问题。

 

为什么动物上得到的结果,在临床上不能重复?

     站在“临床成功”这个指挥棒下,我们当然希望动物结果能够在人身上重现。遗憾的是,不是所有模型适合所有靶点,临床前转化效率低的问题是一个需要持续解决的问题。

     虽然通过基因改造的方式开发的靶点人源化小鼠,在一定程度上解决了无模型可用的问题。但是,毕竟小鼠的免疫系统和人有一定的差距,实验结果的总体转化效率并不高。而且开发、验证和扩繁一个靶点人源化小鼠需要漫长的时间过程。

     如果没有靶点人源化小鼠,在比较着急的情况下,大家会选择诸如“人 CD34+ 成血干细胞”免疫重建小鼠这样的模型。然而,免疫重建小鼠里虽然可以看到人的T/B细胞,但由于小鼠本身的细胞因子并不支持人的免疫细胞存活、发育和分化,从而造成了小鼠缺少 effector、 memory、 helper 等有功能的细胞群、甚至细胞缺失(比如NK细胞和其它许多髓系白细胞)。 显然在这样的小鼠身上得到的结果跟人体本身相差会更大。

 

狗猫等是最佳动物模型

     狗猫这样的宠物,免疫系统健全并与人相近,与人朝夕相处生活环境也类似,是最好的临床转化动物模型。虽然国外早就开始用宠物(尤其是狗)做比较医学研究,转化效率也非常高,但不管是国内还是国外,真正用宠物做抗体药物转化医学研究的还很少。这是因为,如果再做一个识别狗靶点的 surrogate antibody,公司就会又多一个独立的 project。鼠 surrogate antibody、狗 surrogate antibody 和 anti-human antibody之间的数据交互验证将更加复杂,涉及的团队将更加庞大。

     显然,作为项目总负责人,一开始就计划好,有意识地筛选能够识别对鼠、狗、人、猴等同一靶点保守氨基酸序列的抗体,前面的问题也就不存在了。

 

缩减研发链条和乙方数量,提高研发效率

     我们知道,管理半径越短,效率也就越高。如前所述,如果项目启动的时候没有详细规划,就会造成团队越来越多,管理半径越来越大,参与的乙方也越来越多。而最后因为各工段只为完成自己的任务负责,不为终极目标负责。项目总负责人就会被动应付、越来越头疼。

 

追求终极目标,改变研发思维

      临床前研究的终极目标是“临床成功,新药上市”。做为项目总负责人,在一个项目开始启动时,务必做一下沙盘推演,全盘思考自己的研发战略,减少无用功,最大限度地降低成本,缩短研发时间。

      经过多年实践,我们自己总结出来一条研发路径: 1)在全人抗体鼠 RenMab 上将靶点敲除;2)用人/鼠蛋白交叉免疫获得多物种蛋白氨基酸保守序列识别抗体;3)在不同品系普通小鼠上快速筛选出对小鼠疾病模型药效最好的候选分子;4)再用宠物狗对筛选出来的候选分子进行药效验证(宠物临床试验)。

     我想,如果一个抗体在小鼠和宠物身上效果都很好的话,再申报 IND,这个分子在人体上的成功率就很高了。当然,在这样的合作里,甲方对于乙方要求也很简单:“需要在狗身上看到药效”。



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