医学前沿是什么？
2017-07-15 贾伟

     我办公室订了几本CNS一类的高大上的杂志，闲来会装模做样地翻一下，显得自己多少也算接触着科学前沿的东西。但实际上我心里明白，自己很少有时间去通读这些文章，尤其是近几年，时间和精力都在减少，很多时候翻开文章刚读了没几行，就被杂七杂八的事情岔开了，而我又很难理直气壮地告诉站在门口的来人：没看见我老人家在读文献吗？别来打搅行不行啊！由次联想出去，我们这种专业做研究的科研人员尚且时间不够用，就更别说那些脚不沾地四处讲演的医学大佬们以及医院里一天要看上好几十甚至上百号病人的医生们，他们要找时间坐下来细细阅读本领域的最新文献岂不更难？
     上个月参加了《新英格兰医学杂志》(New England Journal of Medicine, NEJM)旗下的《NEJM医学前沿》在上海张江组织的一个座谈会，会上NEJM主编Jeffrey M. Drazen博士做了一个题为Play of Chance 的主题发言，与会专家们针对《NEJM医学前沿》如何扩大在中国的影响进行了讨论，在此说一点感想。
     《新英格兰医学杂志》创立于1812年，是世界上最早的医学期刊，也是质量最高、影响力最大的医学期刊之一。2016年NEJM创办了中文电子周刊 —《NEJM医学前沿》，其内容选自NEJM及其姊妹刊物NEJM Journal Watch的部分文章，并全文译成中文，免费对读者开放。用《NEJM医学前沿》主编（也是NEJM的副主编）肖瑞平教授的话来说：这个新刊物旨在将国际最前沿的医学研究和临床实践引入中国，促进越来越多出色的本地临床研究成果走出中国，提升中国医学研究在国际上的话语权。
     看到这本杂志的名称，我心里的第一个问题是：“医学前沿”是什么概念呢？我在这里先讲一个（Drazen博士发言中提到的）小故事。
     在世界上第一个有效的抗结核药物（链霉素，1944年）发明之前，人类对于结核病这个古老的病种一直束手无策，曾经尝试过很多种办法，一百多年前最盛行的抗结核病药物是一些含金的制剂，最典型的叫Sanocrisina（硫代硫酸金钠），这类具有极高的毒性但缺乏实际疗效的金制剂是当时治疗结核病的“一线用药”，其结果是害死的人比治好的人还要多，而这种混乱的用药局面一直延续了15年之久，直到1931年有个叫James Burns Amberson的医生发表了他的一个临床研究报告后才被终止。
     这个叫James Amberson的医生到底做了什么来改变这个局面的呢？Amberson 1917年从霍普金斯大学获得医学学位，但他没有完成实习和住院医师资格，因为他不幸得了结核病，被送去一家叫Loomis Sanatorium的疗养院治疗，年轻的Amberson同学一出校门便与外界隔离，在护理院的病床上度过了无数个漫漫长夜。两年后他的病居然痊愈了，因为找不到工作，Amberson便留在这家疗养院打工，而且一做就是很多年。所谓久病成良医，后来他竟然就变成了治疗结核病的专家。针对金制剂到底有没有疗效，他设计了一项临床研究，招募两组病人（每组12例），一组采用硫代硫酸金钠，另一组采用蒸馏水（安慰剂），至于谁用治疗药谁用蒸馏水，他采用扔硬币的方式，看是哪一面朝上来决定，患者从头到尾不知道自己被注射的是哪一种试剂。这个试验被认为是人类历史上第一个“随机分组”设计的现代临床试验！试验结果大家可以猜到，跟蒸馏水相比，硫代硫酸金钠没有给病人带来治疗上的获益（事实上该组有更高的死亡率）。1931年，American Review of Tuberculosis杂志刊登了Amberson的“一个临床评价硫代硫酸金钠治疗肺结核病疗效”的报告。文章发表后，世界各国很快全面停止了硫代硫酸金钠在治疗肺结核病中的使用，而且，他首创的这种“随机分组”的临床药物评价方法从此大行其道，至今仍被视作为一种金标准。
      穿着白大褂扔个硬币也能跻身医学的前沿。Amberson同学自从扔了硬币以后，事业上火的不行不行的，后来他老人家还当上了哥伦比亚大学医学院的大牌教授，胸科主任，外带各种的头衔。这个故事告诉我们，有时候一个临床评价方式的改变或者一个新的规范性流程的实施，会在医学上带来革命性的进步，挽救无数人的生命！这些新方法的价值，绝不亚于实验室里发现了一个新的药物分子或者某个新的分子机制。
      前些年我在北卡工作时接触过不少医学教授，其中有一个性格随和很受人尊敬的教授叫Robert Califf，他在杜克大学转化医学研究院工作，每次我们见面总要聊上几句。我曾经检索过他的学术论文，发现他的论文质量和数量达到了恐怖级的水平，文章基本上都发在NEJM、Lancet、JAMA、Circulation等杂志上，光是NEJM上的论文大概有六七十篇。有一次我问Rob：我的实验室最近尝试着做了一件开创性的工作，是用一种叫感应耦合等离子体质谱仪（ICP-MS）的分析工具检测了几组病人血清中几十种微量元素，再辅以生物信息学的手段进行数据分析，我们发现不同的疾病具有各自特征性的微量元素组成模式，我想把文章发表到医学类期刊上去，譬如NEJM，你觉得怎么样？Rob一听马上让我把稿子给他看一下。仔细读完稿子以后他跟我说，不太适合，文章应该发到某一个相应的方法学专业性期刊上去。我问他为什么，他想了下说，往NEJM这类的医学杂志发文章，要么你的工作能说清一个（医学）问题，要么能解决一个（医学）问题，问题可大可小，但要有清晰的临床意义。我仔细把他的话琢磨了一下，觉得有道理，这件工作的确不适合医学类期刊，于是找了一个合适的专业性科学期刊发掉了。
     从Rob这两句言简意赅的评价进一步去理解，医学前沿是有别于科学前沿的，它不是一种从科学家实验室里的最新发现联想出来的医学前景（像媒体报道的那样）。如果说科学前沿是新知识和新技术的话，医学前沿的体现应该是新方法，是那些采用了科学知识或技术，经过规范、合理的评价后能够解决临床问题的新方法，是那些指导医学实践的最合理的方法或方案。医学研究的目的是弄清问题或者解决问题，所以产生的新方法不一定非要采用新知识或新技术，而有时候简单到像Amberson大夫那样，能够帮助弄清一个问题的话，扔硬币也行！
     回到张江的《NEJM医学前沿》座谈会，与会专家们把中国医生队伍的科研现状做了一个剖析，在这个呈金字塔状的医学队伍中，处于顶端的一批医生具有国际视野，懂科研，能够阅读顶级的医学期刊原文，除了这极少数人以外，金字塔其他位置的医生由于自身培训和所在环境的限制，其科研能力和素养需要提高，因而都是《NEJM医学前沿》的理想受众。
     作为一个行外人（PhD而非MD），我对此稍微有点不同的理解。如果我们比较中、美两国医学专家发表的论文，撇开数量和质量因素，我们会发现两者论文的类型差异很大。跟我前面谈到的Rob发表的论文不同的是，中国医学研究者发表的论文很多是基础或应用基础研究，他们关注的杂志是CNS以及它们的子刊，而少有新的临床评价方案、新的观察视角、临床疑难问题的新策略等工作，因而对整个国家医疗政策、各种新的诊疗方案以及指南的制定贡献度不高，其直接结果是我们国家的药监部门亦步亦趋地跟从西方尤其是美国药监局（FDA）的步伐在走路。曾当过上一届美国FDA局长的Rob以前问过我（中国为什么出不了新药）这个问题，我“支支吾吾”地瞎说了几个原因，其中一个，就是中国医学界的学术领袖们似乎还没有把他们的研究跟分子生物学研究区分开来，也就是说，居于金字塔顶层的大专家们的医学研究意识和方法学还有上升的空间。
     另外，医生队伍的科研能力似乎还可以换一个角度来评价。医学的核心是方法论，医学研究的前沿就是一种最佳方法（或方案）的探索！很多行之有效的好方法来源于广大医生队伍的临床实践，倒不一定一边倒地产生于高端医院的高水平团队。譬如用砒霜（三氧化二砷）治疗急性早幼粒细胞白血病的张亭栋当时任职于哈尔滨医科大学附属第一医院中医科。因此，从这个意义上讲，医学的前沿性研究也是一种不同的方法论之间的交流碰撞和博采众长的过程，传统的、民间的、基层的医学实践和经验都可能对解决某类医学问题做出重要的贡献。譬如传统医学中的整体性的思维方式可能会极大的丰富现代医学在考察疾病和治疗过程的方法学，（西医）医生也可以采用大数据的方式在诊疗中考虑进节律、情志、时序、以及环境和饮食等诸多因素，甚至可能采用多种诊断信息集成的方式考察人体内各器官之间的相互作用和协同反应，从诊疗“人的病”逐步过渡到诊疗“病的人”，建立用整体的（功能）而不是分割的、联系的而不是孤立（于某个器官）的全局性视角来考察疾病的一种思维方式。因此，从更深一个层次来理解，医学的前沿，也是不同医学文化之间互相交汇和推移的边界！