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细胞研究揭示衰老本质

已有 1979 次阅读 2020-9-9 21:37 |个人分类:新科技|系统分类:海外观察| 血管内皮细胞, 平滑肌细胞, 衰老

细胞研究揭示衰老本质

诸平

据美国索尔克研究所(Salk Institute202098日提供的消息,该研究所的科学家已经使用了来自年轻和老年患者的称为成纤维细胞(fibroblasts)的皮肤细胞,成功地创建了保留其年龄分子标记的血管细胞。该研究方法揭示了血管为什么会随着年龄增长而变得渗漏和变硬的线索,并使研究人员能够确定新的分子靶标来潜在地延缓血管细胞的衰老。该团队的方法于202098日已经在《eLife》杂志发表——Simone Bersini, Roberta Schulte, Ling Huang, Hannah Tsai, Martin W Hetzer. Direct reprogramming of human smooth muscle and vascular endothelial cells reveals defects associated with aging and Hutchinson-Gilford progeria syndrome. eLife, 2020, 9: e54383. DOI: 10.7554/eLife.54383.

该论文的通讯作者、索尔克副总裁兼首席科学官马丁·赫兹(Martin Hetzer)说:脉管系统对于衰老极为重要,但是其影响却被低估了,因为很难研究这些细胞的衰老方式。

从病人身上收集血管细胞是侵入性的,这一事实阻碍了对衰老血管系统的研究。但是,当血管细胞由一种叫做诱导多能干细胞的特殊干细胞生成时,与年龄相关的分子变化就被清除了。因此,关于血管细胞如何老化的大多数知识来自对血管本身随时间变化的观察:静脉和动脉的弹性、增厚和僵硬程度降低。这些变化会导致血压升高,并且随着年龄的增长会增加患心脏病的风险。

2015年,马丁·赫兹参加了由索尔克总裁拉斯特·加热(Rusty Gage)领导的研究小组,该研究表明成纤维细胞可以直接重编程为神经元,跳过了诱导多能干细胞阶段,从而消除了细胞的衰老特征。由此产生的脑细胞保留了它们的年龄标记,让研究人员研究神经元如何随年龄变化。

在这项新工作中,马丁·赫兹和他的同事应用了相同的直接转换方法来创建两种类型的脉管系统细胞:构成血管内壁的血管内皮细胞,以及围绕这些内皮细胞的平滑肌细胞。

马丁·赫兹实验室的协调员、上述论文的共同第一作者罗伯塔·舒尔特(Roberta Schulte)说:我们是最早使用这种技术来研究血管系统衰老的人之一。从成纤维细胞开发这两种细胞类型的想法就在于此,但是我们调整了技术以适应我们的新需求。

研究人员使用了从三名年龄在19~30岁的年轻供体,三名年龄在62~87岁的老年供体和8Hutchinson-Gilford早衰综合症(Hutchinson-Gilford progeria syndrome, HGPS)患者的皮肤细胞。HGPS是常用于研究一种加速、过早衰老的疾病。

所得的诱导的血管内皮细胞(induced vascular endothelial cells, iVEC)和诱导的平滑肌细胞(induced smooth muscle cells, iSMC)显示出清晰的年龄特征。老年人和年轻人在iSMC中表达了21种不同水平的基因,包括与血管钙化有关的基因。iVEC9个基因的表达随年龄而不同,包括与炎症有关的基因。在患有HGPS的患者中,一些基因反映了通常在老年人中看到的相同表达模式,而另一些则是独特的。特别是,已知在血管钙化中起作用的BMP-4蛋白水平在衰老细胞中比年轻细胞略高,但在早衰患者的平滑肌细胞中则显著更高。这表明该蛋白质在加速衰老中特别重要。

结果不仅暗示了血管随年龄变化的方式和原因,而且证实了由患者成纤维细胞产生血管内皮细胞和平滑肌细胞的直接转化方法可以使细胞保留任何与年龄相关的变化。

索尔克研究所的博士后研究人员,上述论文的共同第一作者西蒙·伯西尼(Simone Bersini)说:这项研究的最大理论意义之一,就是我们现在知道我们可以在衰老或治疗过程中纵向研究单个患者,并研究他们的脉管系统如何变化以及我们如何能够针对这一目标进行研究。

为了测试这些新发现的效用,研究人员测试了阻断BMP4(有助于HGPS产生的平滑肌细胞中含量较高的水平)是否有助于治疗老化的血管。在来自患有血管疾病的供体的平滑肌细胞中,阻断BMP4的抗体降低了血管渗漏的水平,这是随着年龄增长的血管发生的变化之一。

这些发现指向了治疗早衰和人类血管系统中可能发生的与年龄相关的正常变化的新治疗靶标。它们还说明,成纤维细胞直接转化为其他成熟细胞类型(以前在神经元中在很成功,现在在血管细胞中成功)对于研究体内广泛的衰老过程可能很有用。

杰西和卡里尔·菲利普斯基金会主席(Jesse and Caryl Philips Foundation Chair)马丁·赫兹说:通过重复对神经元的处理,我们证明了这种直接重编程是一种强大的工具,可以应用于许多细胞类型,以研究各种其他人体组织的衰老机制。

该团队正在计划未来的研究,以探索确切的分子机制,通过这些分子机制,他们发现随着年龄的变化而改变的某些基因可以控制脉管系统中的变化。更多信息请注意浏览原文或者相关报道。


Abstract

Vascular dysfunctions are a common feature of multiple age-related diseases. However, modeling healthy and pathological aging of the human vasculature represents an unresolved experimental challenge. Here, we generated induced vascular endothelial cells (iVECs) and smooth muscle cells (iSMCs) by direct reprogramming of healthy human fibroblasts from donors of different ages and Hutchinson-Gilford Progeria Syndrome (HGPS) patients. iVECs induced from old donors revealed upregulation of GSTM1 and PALD1, genes linked to oxidative stress, inflammation and endothelial junction stability, as vascular aging markers. A functional assay performed on PALD1 KD VECs demonstrated a recovery in vascular permeability. We found that iSMCs from HGPS donors overexpressed bone morphogenetic protein (BMP)−4, which plays a key role in both vascular calcification and endothelial barrier damage observed in HGPS. Strikingly, BMP4 concentrations are higher in serum from HGPS vs. age-matched mice. Furthermore, targeting BMP4 with blocking antibody recovered the functionality of the vascular barrier in vitro, hence representing a potential future therapeutic strategy to limit cardiovascular dysfunction in HGPS. These results show that iVECs and iSMCs retain disease-related signatures, allowing modeling of vascular aging and HGPS in vitro.




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