抗维生素是新抗生素吗？

诸平 

据德国哥廷根大学（University of Göttingen）2020年8月24日提供的消息，研究人员开发出抗细菌感染药物的方法。有朝一日，抗维生素（Antivitamins）有可能取代抗生素（antibiotics），以解决抗药性难题。有报道称：如果我们不创新，到2050年，由于抗生素抗药性将使1000万人丧生。

抗生素是现代医学最重要的发现之一，自从大约100年前发现青霉素以来，已经挽救了数百万人的生命。由细菌感染引起的许多疾病（例如肺炎，脑膜炎或败血病）已成功使用抗生素治疗。但是，细菌会产生对抗生素的抗药性，这使得医生们难以找到有效的治疗方法。尤其成问题的是病原体，其产生多药耐药性并且不受大多数​​抗生素的影响。这导致受影响患者的疾病任其恶化，无药可救，只能坐以待毙——眼巴巴地看着具有致命后果的到来。因此，全世界的科学家都在寻找新的抗生素。现在，研究人员描述了一种有前途的新方法，其中涉及以“抗维生素”来开发新型抗生素。

该研究由哥廷根大学哥廷根分子生物科学中心（Göttingen Center for Molecular Biosciences at the University of Göttingen）的凯·蒂特曼（Kai Tittmann）Kai Tittmann博士小组与哥廷根的马克斯·普朗克生物物理化学研究所（Max Planck Institute for Biophysical Chemistry Göttingen）的伯特·德·格鲁特的计算生物分子动力学小组（Bert De Groot's Computational Biomolecular Dynamics Group）以及美国得克萨斯A＆M大学的塔格·贝格利小组（Tadhg Begley's group from Texas A&M University in College Station, Texas） 合作完成的。相关研究结果已经在《自然化学生物学》（Nature Chemical Biology）杂志网站上发表——Fabian Rabe von Pappenheim, Matteo Aldeghi, Brateen Shome, Tadhg Begley, Bert L. de Groot, Kai Tittmann. Structural basis for antibiotic action of the B1 antivitamin 2′-methoxy-thiamine. Nature Chemical Biology, 2020; DOI: 10.1038/s41589-020-0628-4。

实际上，抗维生素是抑制真正维生素生物学功能的物质。一些抗维生素与阻止或限制其作用的实际维生素具有相似的化学结构。在这项研究中，哥廷根大学哥廷根分子生物科学中心的凯·蒂特曼教授等人，他们一起研究了天然存在的维生素B1抗维生素在原子水平上的作用机理。一些细菌能够产生这种重要的维生素B1的有毒形式，可以杀死竞争细菌。

凯·蒂特曼教授领导的研究小组，使用高分辨率蛋白质晶体学（high-resolution protein crystallography）研究了抗维生素如何抑制细菌中心代谢中的重要蛋白质。研究人员发现，通常在功能蛋白中可以观察到的“质子舞蹈”几乎完全停止了功能，并且该蛋白不再起作用。凯·蒂特曼教授解释说：“在复杂的齿轮系统中，抗维生素仅多一个原子就像沙子一样起作用。” 有趣的是，人类蛋白质能够相对很好地抵抗抗维生素并继续发挥作用。化学家伯特·德·格鲁特和他的团队使用计算机模拟来找出原因。“人类蛋白质根本不与抗维生素结合，或者以不会被“中毒”的方式结合。”

随着病原体抵抗力的增强，科学家们正在寻找一类可以替代抗生素的药物。正在研究关闭细菌中维生素的抗维生素。科学家一直在努力了解天然存在的抗维生素如何发挥作用。尽管我们许多人从未听说过抗维生素，但自从爱德华·梅兰爵士（Sir Edward Mellan）在20世纪30年代末发现第一种抗维生素（尽管他称其为“毒素”）以来，科学家们就知道了所谓抗维生素，实际上就是阻止维生素起作用的物质。随着细菌对神奇药物产生快速抵抗的步伐，抗生素时代即将结束时，研究人员正在密切关注抗维生素，将其作为可能替代抗生素治疗细菌感染的新型药物的基础。

对于抗维生素研究的第一步，是搞清楚抗维生素是如何起作用的。例如，使维生素B1无效的抗维生素与维生素的区别仅在于一个原子，而对此看来似乎并不重要。B1抗维生素是天然存在的，由细菌产生，可以杀死竞争细菌。它的关键原子出现在一个似乎不重要的位置，加深了其神秘感。为了了解单个原子是如何做到如此有效的，研究人员使用高分辨率蛋白质晶体学（high-resolution protein crystallography）对其进行研究。这使他们能够在原子水平上观察B1抗维生素和B1之间的相互作用。他们看到的是，抗维生素完全中断了功能蛋白中的“质子舞蹈”。凯·蒂特曼（Kai Tittmann）说：“在复杂的齿轮系统中，抗维生素仅使一个多余的原子像沙粒一样起作用，就会阻止其微调的机理。” （凯·蒂特曼小组是第一个在2019年记录此“舞蹈”的人。）

抗维生素不会打扰人类

此研究的一项特别重要的发现是，尽管B1抗维生素可以阻止B1在细菌中起作用，但它不会干扰人类的维生素。这为研究者提供了希望，可以开发出靶向和中和病原体而不会对患者造成伤害的抗维生素。伯特·德·格鲁特的团队创建了计算机模拟，以了解为什么人类不受错误原子的影响，并发现：“人类蛋白质根本不与抗维生素结合，或者以不被中毒的方式结合。”

抗维生素可能随时准备介入并替代失效的抗生素的可能性并不是完全意外的。实际上，抗维生素被用于开发抗生素和抗增殖药已有先例，例如百浪多息（prontosil）和氨喋呤（aminopterin）。而且已经有一些抗维生素药物在使用，特别是维生素B12、维生素B9和维生素K的拮抗剂。更多信息请注意浏览原文或者相关报道。

Abstract

The natural antivitamin 2′-methoxy-thiamine (MTh) is implicated in the suppression of microbial growth. However, its mode of action and enzyme-selective inhibition mechanism have remained elusive. Intriguingly, MTh inhibits some thiamine diphosphate (ThDP) enzymes, while being coenzymatically active in others. Here we report the strong inhibition of Escherichia coli transketolase activity by MTh and unravel its mode of action and the structural basis thereof. The unique 2′-methoxy group of MTh diphosphate (MThDP) clashes with a canonical glutamate required for cofactor activation in ThDP-dependent enzymes. This glutamate is forced into a stable, anticatalytic low-barrier hydrogen bond with a neighboring glutamate, disrupting cofactor activation. Molecular dynamics simulations of transketolases and other ThDP enzymes identify active-site flexibility and the topology of the cofactor-binding locale as key determinants for enzyme-selective inhibition. Human enzymes either retain enzymatic activity with MThDP or preferentially bind authentic ThDP over MThDP, while core bacterial metabolic enzymes are inhibited, demonstrating therapeutic potential.