TTC-352：乳腺癌药物人体试验安全有效

诸平

1）全球乳腺癌现状

乳腺癌为全球妇女高发的恶性肿瘤之一，全球每年新发病例达138.4万，约45.8万患者死于乳腺癌。据WHO网站最新报道，乳腺癌是女性中最常见的癌症，每年会使210万女性受其影响，也是女性中与癌症相关死亡人数最多的。据估计，2018年有62.7万名女性死于乳腺癌，约占女性癌症死亡总数的15%。虽然较发达区域的妇女患乳腺癌的比率较高，但全球几乎每个区域的比率都在上升。我国每年约有16.9万女性被确诊患有乳腺癌，是女性第二位最常见恶性肿瘤；我国女性乳腺癌死亡约4.5万，是女性最常见的恶性肿瘤死亡原因之一。

在美国，大约1/8的女性(约12%)会在其一生中罹患浸润性乳腺癌。到2020年，预计美国女性患浸润性乳腺癌的新病例将到达276480例，另外有48530例非浸润性(原位)乳腺癌新病例。乳腺癌并非是女性的专利，预计到2020年，男性将新增约2620例浸润性乳腺癌病例。男性一生中患乳腺癌的风险约为1/883。预计到2020年，美国将有约42170名女性死于乳腺癌。自2007年以来，50岁以下的女性乳腺癌患者的死亡率一直稳定，但50岁以上的女性患者的死亡率继续下降。从2013年到2017年，乳腺癌总死亡率每年下降1.3%。这些减少被认为是治疗的进步和早期筛查发现的结果。对于美国女性来说，乳腺癌的死亡率比其他任何癌症都高，除了肺癌。截至2020年1月，美国有超过350万女性有乳腺癌病史，其中包括正在接受治疗的女性和已经完成治疗的女性。除了皮肤癌，乳腺癌是美国女性中最常见的癌症。据估计，到2020年，女性新诊断出的癌症中约有30%是乳腺癌。在45岁以下的女性中，黑人女性比白人女性更容易患乳腺癌。总的来说，黑人女性更容易死于乳腺癌。对于亚洲、西班牙和美国本土的妇女来说，患乳腺癌和死于乳腺癌的风险较低。德系犹太人妇女患乳腺癌的风险较高，因为BRCA突变的比率较高。美国的乳腺癌发病率在经历了20年的上升后，于2000年开始下降。仅从2002年到2003年就下降了7%。一种理论认为，这种下降的部分原因是，在2002年一项名为“女性健康倡议”的大型研究结果公布后，女性减少了激素替代疗法(HRT)的使用。这些结果表明激素替代疗法和乳腺癌风险增加之间存在联系。近年来，发病率以每年0.3%的速度轻微上升。如果一个女性的直系亲属(母亲、姐妹、女儿)被诊断出患有乳腺癌，那么她患乳腺癌的风险几乎翻倍。在患乳腺癌的女性中，只有不到15%的家庭成员被诊断患有乳腺癌。大约5-10%的乳腺癌可能与遗传自父母的已知基因突变有关。BRCA1和BRCA2基因的突变是最常见的。平均而言，携带BRCA1突变的女性一生中患乳腺癌的风险高达72%。对于BRCA2基因突变的女性，患病风险为69%。BRCA1或BRCA2突变阳性的乳腺癌更容易在年轻女性中发生。卵巢癌风险的增加也与这些基因突变有关。在男性中，BRCA2突变与一生中患乳腺癌的风险约为6.8%;在男性中，BRCA1突变是一个不那么常见的导致乳腺癌的原因。大约85%的乳腺癌发生在没有乳腺癌家族史的女性身上。这些发生是由于遗传突变的缘故，而遗传突变是衰老过程和一般生命过程的必然结果。患乳腺癌最重要的危险因素是性别(作为女性)和年龄(变老)。

 2）UIC的新研究

据美国伊利诺伊大学芝加哥分校（University of Illinois at Chicago, UIC）2020年8月27日提供的消息，该大学的研究人员开发的一种新型乳腺癌药物，一期临床试验结果表明，可以帮助阻止此疾病进展，并且无毒。该药物是专门为癌症已停止对激素治疗产生反应的女性而设计的。相关研究结果于2020年7月下旬已经在《乳腺癌研究与治疗》（Breast Cancer Research and Treatment）杂志网站上发表——Arkadiusz Z. Dudek, Li C. Liu, James H. Fischer, Elizabeth L. Wiley, Jasgit C. Sachdev, Jonathan Bleeker, Randolph W. Hurley, Debra A. Tonetti, Gregory R. J. Thatcher, Robert P. Venuti, Ruth M. O’Regan. Phase 1 study of TTC-352 in patients with metastatic breast cancer progressing on endocrine and CDK4/6 inhibitor therapy. Breast Cancer Research and Treatment, 2020 （Published: 22 July 2020）; DOI: 10.1007/s10549-020-05787-z。

3）TTC-352及其1期临床试验

TTC-352的系统命名为3-(4-Fluorophenyl)-2-(4-hydroxyphenoxy)-benzo[b]thiophene-6-ol，其化学结构式如图1所示。

图1 TTC-352的化学结构式

TTC-352是一种选择性的人类雌激素受体部分激动剂(selective human estrogen receptor partial agonist 简称ShERPA)。TTC-352被设计用于治疗已经通过一线激素治疗和CDK4/6抑制剂治疗的转移性ER+乳腺癌。TTC-352预计对激素治疗产生耐药性的乳腺癌患者（估计62.5万例）有效。TTC-352建立在雌二醇治疗乳腺癌已证实的临床疗效基础之上，其作用机制与雌二醇在耐药癌症中引起肿瘤消退相似，但预计可以消除与雌二醇相关的副作用。妇科组织中的这些副作用严重限制了一种由许多关键人物都知晓的临床有效治疗方法的使用，并应用于转移性ER+乳腺癌中尚未满足的需求。虽然需要进一步研究来更好地理解作为预测因子的特定生物标志物，但试验表明，TTC-352可能在转移性乳腺癌的治疗中有重要的应用。 

在美国，乳腺癌影响八分之一的女性，尽管乳腺癌的类型很多，但约有80％被归类为雌激素受体阳性（estrogen receptor-positive）或ER阳性（ER-positive）。这意味着癌细胞有对雌激素敏感并对其作出反应的受体，此受体也就是可以从体内化学物质接收信号的分子。

在ER阳性乳腺癌的情况下，这意味着雌激素促进了癌症的生长。为了治疗这种类型的乳腺癌，医生开了一些药物来阻止体内激素的产生或干扰激素对癌细胞的作用。这种治疗称为激素治疗。但是，将近一半接受激素治疗的妇女会产生抗药性，而传统的化学疗法及其副作用则是唯一的治疗选择。

UIC药学院药理学教授、也是论文作者之一黛布拉·托内蒂（Debra Tonetti）说：“尽管有很多治疗乳腺癌的方法，但约有一半患有ER阳性癌症的妇女对激素疗法产生抵抗力，除了化学疗法以外，她们几乎没有其他疗法可供选择，因为它具有众所周知的毒性副作用。”

黛布拉·托内蒂与UIC的格雷戈里·撒切尔（Gregory Thatcher）合作，开发出一种新药，称其为TTC-352 [3-(4-Fluorophenyl)-2-(4-hydroxyphenoxy)-benzo[b]thiophene-6-ol]。是一种选择性的人类雌激素受体部分激动剂，可导致肿瘤完全消退，但与它莫昔芬（tamoxifen）不同，可降低患子宫癌的风险。

TTC-352的一期临床研究是2017年11月11日开始，预计2019年12月31日完成，实际完成日期为2020年4月30日。在1期临床试验中，纳入了15例转移性乳腺癌的女性，这些女性先前接受了几轮激素治疗，在某些情况下还接受了包括CDK4/6抑制剂在内的化学治疗。研究人员发现，即使TTC-352在最高剂量下也没有毒副作用。

总共有6名患者经历了疾病稳定且缺乏疾病进展：其中2名患者持续6个月，而4名患者持续3个月。

伊利诺伊大学癌症中心的成员黛布拉·托内蒂说：“这令人鼓舞，因为这些参与者处于疾病的晚期，而且我们看到他们的癌症在相当长的时间内停止了增长。”

给予参与者的剂量与研究人员认为的治疗水平相符-换句话说，参与者所接受的剂量与给予患者治疗其疾病的剂量相等。格雷戈里·撒切尔说：“ 1期试验的结果表明，对于已经接受激素治疗的患者，TTC-352比化学疗法更加安全有效，是可耐受的替代品，因为没有化学疗法的副作用。”更多信息请注意浏览原文或者相关报道。

Figure 2. Effect of BTC and TTC-352 on proliferation of T47D: A18/neo and T47D: A18/PKCα cells in vitro. Structures of BTC (A) and TTC-352 (B). Effect of BTC and TTC-352 treatment on the growth of T47D: A18/neo cells (C and D, respectively), T47D: A18/PKCα cells (E and F, respectively), and T47D: A18-TAM1 cells (G and H, respectively). DNA assays were performed as described in Materials and Methods. Graphs show mean ± SEM and are representative of 3 independent experiments. RFU, relative fluorescent units.

Abstract

Purpose: TTC-352 is a selective human estrogen receptor (ER) partial agonist developed for treatment of hormone-refractory ER + breast cancer.

Methods: This was an accelerated dose escalation study with the primary endpoint of maximum tolerated dose that evaluated five dose levels of TTC-352 in breast cancer progressing after at least two lines of hormonal therapy including one in combination with a CDK4/6 inhibitor. The secondary objectives were to determine treatment tolerability, pharmacokinetics of TTC-352, best response, progression-free survival (PFS), and PKCα expression in tumors.

Results: The study enrolled 15 patients. No dose-limiting toxicity was observed. Patients experienced the following grade 3 toxicities: asymptomatic pulmonary embolism, diarrhea, aspartate transaminase elevation, and myalgia, and one grade 4 toxicity of gamma glutamyltransferase elevation. Pharmacokinetic half-life was 7.6-14.3 h. The intra- and inter-individual variability for AUC₀-∞ hampered assessment of the relationship between dose and AUC₀-∞. Median PFS was 58 days (95% CI = 28,112). Higher PKCα expression in tumor stroma was associated with a trend toward longer PFS.

Conclusions: TTC-352 demonstrates safety and early clinical evidence of antitumor activity against heavily pretreated hormone-refractory breast cancer. Based upon TTC-352 plasma concentrations and tolerability, the 180 mg twice a day is recommended for further testing. (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03201913).