超声波能够选择性灭杀癌细胞吗？

诸平

据美国加州理工学院（California Institute of Technology）2020年2月5日提供的消息，科学家采用超声波可以灭杀癌细胞，但是，正常细胞却安然无恙。

Fig. 1 Artist's depiction of ultrasound waves destroying a cancer cell while leaving healthy cells intact. Credit: California Institute of Technology

谈癌色变，有不少被诊断患有癌症之后，首先是患者的精神支柱被打垮了。却不知精神作用对于战胜癌魔与药物治疗一样重要。人体的自身免疫系统在精神作用的调控之下，会发挥意想不到的免疫效果。笔者之前也写过“为什么有些癌症突然不治自愈? ”的博文。今天再来介绍一项可以提供一种针对性的抗击癌症的新技术：低强度的超声波脉冲已显示出选择性杀死癌细胞的能力，而不会破坏正常细胞。这对于癌症患者来说，无疑是一个利好消息。

超声波也就是频率高于人类听觉的声波。以前曾被用作癌症治疗方法（cancer treatment），尽管采用了广泛的方法：超声波的高强度爆发会加热组织，在杀死目标区域的癌症同时，也会使正常细胞遭到破坏。现在，科学家和工程师正在探索使用低强度脉冲超声（low-intensity pulsed ultrasound，LIPUS），以期创造出更具选择性的癌症治疗方法。

2020年1月7日，《应用物理快报》（Applied Physics Letters）上发表了一项来自美国加州理工学院和美国贝克曼研究所（Beckman Research Institute）的研究成果——David R. Mittelstein, Jian Ye, Erika F. Schibber, Ankita Roychoudhury, Leyre Troyas Martinez, M. Houman Fekrazad, Michael Ortiz, Peter P. Lee, Mikhail G. Shapiro, Morteza Gharib. Selective ablation of cancer cells with low intensity pulsed ultrasound, Applied Physics Letters, 2020, 116, 013701. DOI: 10.1063/1.5128627.此文描述了LIPUS这种新方法在细胞模型中的有效性。这项工作背后的研究人员警告说，它仍然是初步的-尚未在活体动物中进行测试，更不用说在人类中了，并且仍然要解决几个关键挑战，但是迄今为止的结果是大有希望的。

这项研究始于5年前，当时加州理工学院的迈克尔·奥尔蒂斯（Michael Ortiz）、弗兰克（Frank）和奥拉·李（Ora Lee Marble）航空与机械工程教授发现自己正在思考癌细胞与健康细胞之间的物理差异，例如大小，细胞壁厚度和它们中的细胞器可能会影响它们在受到声波轰击时的振动方式，以及这种振动如何触发癌细胞死亡。“我有灵感的时刻，”迈克尔·奥尔蒂斯苦苦地说。

因此，迈克尔·奥尔蒂斯建立了一个数学模型，以观察细胞如何对不同频率和声波脉冲做出反应。迈克尔·奥尔蒂斯与当时在苏黎世联邦理工学院(ETH Zurich)攻读(2014级)博士学位的Stefanie Heyden一起，于2016年在《固体力学与物理》(Journal of the Mechanics and Physics of Solids)杂志上发表了一篇论文，表明被称为癌细胞和健康细胞的共振生长速率之间存在差异。从理论上讲，该差异意味着精心调谐的声波可能会导致癌细胞的细胞膜振动至破裂的程度，而不会损害健康细胞。迈克尔·奥尔蒂斯将其肿瘤细胞破裂（“oncotripsy”）过程称为“oncotripsy”过程。Onco-tripsy一词来源于希腊语oncos（相当于英语tumor即肿瘤）和tripsy（相当于英语breaking，即破坏，破裂之意）。

结果令人兴奋，迈克尔·奥尔蒂斯通过加州理工学院的Rothenberg创新计划（Caltech's Rothenberg Innovation Initiative, RI2）申请并获得了继续进行研究的资金，该计划是由已故的加州理工学院受托人Jim Rothenberg和他的妻子Anne Rothenberg发起的一项捐赠计划，旨在支持具有高商业潜力的研究项目。迈克尔·奥尔蒂斯还招募了博士生Erika F. Schibber从事该项目研究。

之后，迈克尔·奥尔蒂斯还邀请莫里·加里布（Moy Gharib，83届博士生）、航空学和仿生工程（Aeronautics and Bioinspired Engineering）教授汉斯·利普曼（Hans W. Liepmann）参加他的研究组的会议。莫里·加里布是一位多产的发明家，他领导了从实验室到市场的众多研发项目。如他设计的人造高分子心脏瓣膜（prosthetic polymer heart valve）于7月首次植入人体，并且他还创建了一个智能手机应用程序来监控心脏健康；自2012年以来，他设计用来预防青光眼相关失明的眼部植入物，已成功植入50多万例患者。

莫里·加里布对这个项目很感兴趣，他的建议之一是大卫·米特尔斯坦（David Mittelstein）提出的一个主意。大卫·米特尔斯坦作为一名医学博士的研究生,由加州理工和南加州大学凯克医学院（Keck School of Medicine of USC）的培养项目来运作，大卫·米特尔斯坦已经在与莫里·加里布一起研究上述人工聚合物瓣膜。但是，在肿瘤瓦解（oncotripsy）项目中，他看到了从理论概念到概念证明参与研究的良机，不肯袖手旁观，坐失良机。

大卫·米特尔斯坦说：“莫里和迈克尔真的授权我领导这个项目，设计和构建测试迈克尔在现实世界中的理论的方法。”他将在2020年2月中旬在加州理工学院为自己的论文进行答辩，然后再返回南加州大学完成他医学学位的研究。

大卫·米特尔斯坦组建了一个团队来解决这个项目，招募了加州理工学院化学工程学教授、超声波专家米哈伊尔·夏皮罗（Mikhail Shapiro）。米哈伊尔·夏皮罗最近设计了一种系统，该系统可使超声波显示人体中的基因表达，并设计了能反射声波的细菌，以便可以通过超声波在体内追踪它们。

在米哈伊尔·夏皮罗实验室，大卫·米特尔斯坦开始对各种频率和脉冲的超声波对肝细胞癌（一种常见的肝癌）进行治疗，并测量结果。

同时，加州理工学院的受托人Eduardo A. Repetto（98届博士生）向迈克尔·奥尔蒂斯介绍了美国Duarte一家癌症研究中心，位于希望之城的免疫肿瘤学系（Department of Immuno-Oncology at City of Hope）主任Peter P. Lee。作为医师科学家，Peter P. Lee热衷于为患者提供新的治疗方法。Peter P. Lee说：“当我听说它时，我认为它很有趣，而且如果可行，可能是治疗癌症的革命性方法。” 希望之城的其他研究人员，包括博士后叶健（Jian Ye音译）和肿瘤学家M. Houman Fekrazad，也加入了该项目。

在安进公司（Amgen）和加州理工学院希望生物医学研究计划（Caltech–City of Hope Biomedical Research Initiative）的额外资助下，大卫·米特尔斯坦在希望之城建立了一个试验仪器，其实就是加州理工学院的此类仪器的翻版，使他的同事能够测试样品，而不必在杜阿尔特（Duarte）和帕萨迪纳（Pasadena）之间往返运输样品。随着时间的流逝，Peter P. Lee和他在希望之城的团队扩展了正在测试的癌细胞系的范围，从人类和小鼠身上提取了样本，包括结肠癌（colon cancer）和乳腺癌（breast cancer）。他们还测试了各种健康的人类细胞，包括免疫细胞，以检查治疗方法如何影响这些细胞。

Peter P. Lee说，希望是超声波将以一种特定的方式杀死癌细胞，这种方式还可以参与免疫系统并激发其攻击治疗后残留的癌细胞。

Peter P. Lee解释说：“即使在单个肿瘤内，癌细胞的异质性（heterogeneous）也很强，因此几乎不可能找到可以杀死每一个癌细胞的超声波设置范围。这会使存活的癌细胞保留下来，可能导致肿瘤形成并增长的危险。”

人体内每天有超过5000万个细胞死亡。这些死亡中的大多数发生在细胞简单地变老并通过称为凋亡的过程而自然死亡的。但是，有时细胞会由于感染或伤害而死亡。一个健康的免疫系统可以区分凋亡和损伤之间的区别，会忽略前者，而冲向后者的部位攻击任何入侵的病原体。

如果超声能以人体免疫系统识别为伤害而非凋亡的方式导致细胞死亡，则可能导致肿瘤部位被白细胞充满，从而攻击剩余的癌细胞。

到目前为止，所有测试都是在培养皿中的细胞培养中完成的，但加州理工学院希望城市小组（Caltech–City of Hope team）计划将测试范围扩大到实体瘤，最终扩大到活体动物。回到迈克尔·奥尔蒂斯实验室时，Erika F. Schibber使用实验室测试的结果来完善数学模型，并进行了更深入的研究，以确保研究人员确切了解声波如何杀死癌细胞。

Erika F. Schibber说：“我们正在更多地了解不同的癌细胞如何在许多声波循环中振动并承受损伤，这一过程我们称之为’细胞疲劳(cell fatigue)’”。她在2019年为该主题辩护，现在是加州理工学院航空航天领域的一名博士后研究人员。在米哈伊尔·夏皮罗的实验室中，大卫·米特尔斯坦发现，微小气泡的形成（一种称为“气蚀(cavitation)”的过程）也可能造成一些破坏。这些发展共同为理解实验中观察到的趋势提供了概念基础。

大卫·米特尔斯坦希望在论文答辩后继续参与该项目，但最重要的是，他渴望看到这项研究继续进行，并有朝一日能带来有效的癌症治疗。他说：“这是一种令人兴奋的癌症治疗的新的概念性证据，不需要癌症具有独特的分子标记或在灭杀癌细胞的同时，使健康细胞免遭不幸。相反，我们也许能够基于癌细胞的独特物理特性而靶向它们。”

此研究的合著者包括加州理工学院本科生Ankita Roychoudhury和从事加州理工学院夏季本科研究奖学金（Caltech Summer Undergraduate Research Fellowship, SURF）的本科生Leyre Troyas Martinez。更多信息请注意浏览原文或者相关报道。

Ultrasound selectively damages cancer cells when tuned to correct frequencies

David R. Mittelstein et al. Selective ablation of cancer cells with low intensity pulsed ultrasound, Applied Physics Letters (2020). DOI: 10.1063/1.5128627

Taeyang Kim et al, Narrow band photoacoustic lamb wave generation for nondestructive testing using candle soot nanoparticle patches, Applied Physics Letters (2019). DOI: 10.1063/1.5100292

杨学祥老师指出：这为蝙蝠携带冠状病毒而安然无恙提供了科学解释，因为蝙蝠依靠超声波导航飞行和扑捉食物，超声波可以阻止病毒对蝙蝠的伤害。蝙蝠携带多种病毒，人畜共患病病毒对蝙蝠种群的影响似乎很小，它们一般不会死于病毒性疾病，这表明它们的免疫系统具有相应的适应性。
除了携带病毒之王的美誉，超声波是蝙蝠与外界沟通和捕捉食物的有力武器。或许，这一特殊的武器使蝙蝠逃脱了病毒感染的灭顶之灾。蝙蝠昼伏夜出，很难见到紫外线，超声波是它灭菌杀毒的唯一武器。
理论研究表明，超声波在医学方面应用非常广泛，可以对物品进行杀菌消毒。例如，制备疫苗——将细胞或病毒借助于超声分散将其杀死以后，再用适当方法制成疫苗。超声波的机械作用可软化组织，增强渗透，提高代谢，促进血液循环，刺激神经系统和细胞功能，因此具有超声波独特的治疗意义。
不伤害人体的正常细胞，又能杀灭冠状病毒的超声波治疗方法能够实现吗？蝙蝠的生存提供了可能，不伤害正常人体正常细胞的疗法提供了希望。更多信息请注意浏览
http://blog.sciencenet.cn/blog-2277-1216217.html；和
http://blog.sciencenet.cn/blog-2277-1217192.html