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[转载]药到病除?功能性食品到底有没有用?关键还要看你的肠道微生物

已有 285 次阅读 2020-6-12 11:34 |系统分类:科普集锦| 肠道菌群, 药物, 生物利用度, 代谢 |文章来源:转载

人体肠道微生物群是一个复杂的生态系统,可以调节宿主与环境的相互作用。同样的功能性食品或药物在不同人身上可能存在生物利用度差异许多药物会对人产生不同的影响,举个例子,大约40%的抑郁症患者对抗抑郁药物反应不佳,其中一个重要的原因是个人肠道微生物差异造成的。

之前的文章我们已经知道,用药(例如抗生素)会影响肠道菌群,从而影响健康。但肠道菌群和药物(非抗生素药物)之间的关系更多的是双向作用:肠道菌群不仅受药物影响,肠道微生物可以通过酶作用改变药物结构,改变药物的生物利用度、生物活性或毒性,从而提高药物的疗效和安全性。例如,口服抗病毒药物布里夫定可以被宿主和肠道微生物区系代谢为溴乙烯基尿嘧啶,后者具有肝脏毒性。

此外,用于治疗帕金森病的左旋多巴是微生物影响药物疗效的一个典型的例子:研究表明,代谢左旋多巴药物的酶(TyrDC)是由粪肠球菌驱动的。在粪肠球菌中突变tyrDC可以阻止细菌从左旋多巴到多巴胺的代谢,从而提高药物疗效。

本文综合整理研究文献综合阐述肠道微生物如何影响药物药效功能性食品的生物利用度



首先,我们来了解下,什么是生物利用度?

生物利用度:是指药物活性成分从制剂释放吸收进入全身循环的程度和速度。也就是说吃的功能性食品的成分或者药物成分被生物体特定部位吸收和利用的程度和速度。

口服药物的生物利用度取决于到达全身循环前肠道和肝脏酶的首次代谢程度。然而,口服药物在到达宿主组织之前可能会遇到一个重要部位——肠道微生物群。

最近,肠道微生物群在研究方面取得了巨大进展,肠道微生物群对功能性食品或药物中成分利用的影响可能解释了这种差异。


 肠道微生物如何参与消化吸收

◆ ◆ ◆ ◆

在人类历史上,大量肠道细菌已经在人类肠道内定植。这些微生物由于其丰富的数量和重要的作用被称为人体第二基因组。

肠道微生物群也被发现是能量获取的一个强有力的调节器;因此,已显示出与诸如脂代谢、糖代谢、肠道感染、脑功能、免疫和肿瘤发生等过程的显著相关性。肠道菌群受到遗传和环境因素的影响,当然环境因素更重要。

肠道微生物群可以帮助宿主通过仅由细菌分泌的酶和粪便能量的排泄来消化摄入的食物或药物。 研究表明,主要的代谢反应是由肠道微生物酶进行的,包括β-葡萄糖苷酶、β-葡萄糖醛酸酶、氮还原酶、硫酸盐酶、硝基还原酶和硝酸盐还原酶。重要的生物转化,包括还原代谢、水解反应、去甲基化、脱氨、脱羟基化、去酰化、脱羧和氧化,被认为是由特定的肠道微生物进行的。

肠道微生物对食物的消化和有益的生物活性物质的合成有重要影响,如短链脂肪酸(SCFAs)和维生素,以及有害分子,如脂多糖(LPSs)、支链氨基酸(BCAAs)、胆汁酸和三甲胺(TMA),TMAN-氧化物(TMAO)的前体。

因此,尽管有些物质对人类健康有直接影响,但许多生物功能是由肠道微生物从食物或药物中转化而来的小生物活性分子发挥的。


异源物质代谢的微生物学机制/通路

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肠道微生物群通过催化各种生物转化直接与外源生物相互作用。反过来,许多外来生物抑制微生物生长或造成细胞损伤。

间接相互作用,包括微生物对宿主异种代谢成分的表达和活性的影响。



肠道微生物是药物或食品生物利用度的有效调节者

◆ ◆ ◆ ◆

膳食纤维可直接代谢为生物活性物质,即对提高短链脂肪酸水平具有生物效应的物质,短链脂肪酸可通过富集短链脂肪酸生产者从膳食碳水化合物中获得。另一方面,基于肠道菌群的功能,膳食纤维还可以通过重塑肠道菌群结构来降低TMA、TMAO和LPS的代谢。

重要的是,即使我们发现某些水提取物或功能性食品或药物的粗提取物具有生物效应,这些提取物本身也很有可能不具有生物效应,而肠道微生物群产生的小生物活性物质很可能在这些生物过程中发挥作用

有研究表明,肠道微生物群通过四种途径对生物活性小分子的形成有显著影响。接下来主要来介绍下这四种途径。

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肠道微生物通过四种途径提高摄入物质的生物利用度,以促进这些物质的治疗效果。 这四条途径也为随后在寻找功能性食品和新药方面的突破奠定了基础。


一、直接转化

◆ ◆ ◆ ◆

途径1肠道微生物将母体化合物直接转化为有益代谢物

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大量证据表明,肠道微生物群可以与不可消化的膳食化合物和草药(如多糖、低聚糖、皂甙和酚类化合物)相互作用,直接将这些分子转化为更活跃的化合物,提高其口服生物利用度。

注:什么是母体化合物?

命名有机化合物时,常把选定为命名主体的化合物也称母体化合物。在系统命名法中,选出最长的碳链的化合物就是母体化合物。


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 难消化的碳水化合物

碳水化合物包括膳食纤维、多糖和低聚糖,已被证明是许多药物和功能性食品的活性成分。然而,这些化合物在小肠内不易消化。许多研究表明,重要的代谢产物短链脂肪酸是潜在有益菌发酵多糖或低聚糖的主要最终产物。

在一项随机对照临床研究中,膳食纤维能极大地富集乙酸和丁酸产生菌。因此,在干预期间,这两种SCFAs的浓度也随之升高。2型糖尿病(T2DM)的缓解与肠道微生物群的改善、SCFA生成的上调、血清胰高血糖素样肽1(GLP-1)和肽YY(PYY)水平的升高有关。值得注意的是,根据15个SCFA生产商的数学模型,提高一个指数可以预测糖化血红蛋白(HbA1c,一个重要的糖代谢参数)的减少,表明有益肠道细菌产生的SCFAs在缓解T2DM中的重要作用。

药用和食用植物以及海洋生物中的多糖不仅被代谢产生高水平的SCFA,还可以减少代谢综合症或发挥免疫调节功能;此外,这些化合物通过富集产生SCFA的肠道细菌在临床应用中表现出更好的治疗效果。

例如,灵芝多糖可以调节肠道菌群(改变下图中菌群相对丰度),在生物活性中发挥核心作用,提高大鼠肠道SCFAs和分泌性免疫球蛋白a的浓度。高脂肪饮食消耗与血清LPS水平升高有关,也称为代谢性内毒素血症。代谢性内毒素血症诱导肝脏和脂肪组织炎症,激活肝脏TLR4途径。高脂肪饮食消耗还伴随着胰岛素抵抗导致的肝脂肪生成增加,而灵芝水提物减少了代谢改变。

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玉竹多糖能使高脂饮食(HFD)大鼠受损肠道菌群组成恢复到正常对照组水平增加产生SCFA的细菌的数量,这与肥胖参数的改善相关。

冬虫夏草多糖能显著提高肠道菌群产生的丁酸盐水平,不仅能改善组蛋白H3乙酰化,介导T(Treg)细胞特异性Foxp3,而且能显著逆转环磷酰胺诱导的小鼠白细胞介素17(IL-17)和IL-21水平的升高。

寡糖对肠道菌群有明显的调节作用,导致各种SCFAs的产生,对代谢紊乱和结肠运动有良好的影响。

例如,低聚果糖(FOS)、低聚半乳糖(GOS)和低聚异麦芽糖(IMO)处理增加了SCFA产生菌的水平,包括乳酸杆菌和双歧杆菌。

丁酸等短链脂肪酸能纠正无菌小鼠的运动,可能是通过增加肠神经元的组蛋白H3乙酰化,从而通过增强迷走神经活动减轻便秘。

此外,FOS的摄入促进了胃饥饿素、葡萄糖和胰岛素水平的降低和PYY水平的升高。

低聚木糖(XOS)和菊糖型果聚糖还可以增加双歧杆菌的数量,增加丁酸和乙酸的含量,显著缓解慢性肾脏疾病和溃疡性结肠炎。

因此,虽然含有多糖或寡糖的中草药和功能性食品的生物利用度较低,但有益菌从这两种复杂的碳水化合物成分代谢而来的SCFAs可能是关键的生物活性分子。检测短链脂肪酸水平可能比关注含有这两种复合碳水化合物的草药和功能性食品的生物利用度重要得多。

肠道微生物群主要通过琥珀酸途径、丙烯酸酯途径和丙二醇途径从碳水化合物中生物转化出丙酸等短链脂肪酸。琥珀酸途径是许多拟杆菌合成丙酸的主要途径。琥珀酸途径也存在于黄色瘤胃球菌中,产生琥珀酸,但不是丙酸,琥珀酸是丙酸的前体。乳酸转化为丙酸的过程包括琥珀酸途径和丙烯酸酯途径,这在韦荣氏球菌属(通过琥珀酸途径)和巨球形菌属 /巨球形菌属(通过丙烯酸酯途径)中观察到。大肠杆菌、粪厌氧棒状菌和拟杆菌都可以降解通过丙二醇途径还原糖。

SCFAs可与肠上皮细胞上的G蛋白偶联受体(GPCRs)结合,主要是GPR41(称为FFAR3)和GPR43(称为FFAR2),调节炎症反应,并触发肠激素分泌,主要是GLP-1和PYY。GPR41和GPR43被发现存在于肠细胞以外的其他细胞,如脂肪细胞、内分泌细胞和免疫细胞。血流中的SCFA可以到达这些细胞并与这些SCFA敏感受体结合。

皂苷

已发现许多循环不良的生物可利用的草药在不产生SCFA的情况下发挥药理作用。近年来,越来越多的生物活性分子被肠道微生物群从这些功能性药物中代谢出来。皂苷是具有抗炎和抗癌活性的有价值的生物活性成分。然而,这些分子很难被人体血液吸收,导致在人体组织中的功效很低。

肠道微生物群通过将这些化合物转化为有益的代谢物,为克服皂苷的生物利用度差提供了新的机会。其中甘草酸苷(glycyrrhizin,GL)是从甘草中提取的一种典型的三萜皂苷,具有抗病毒、抗氧化、抗癌、抗炎等多种药理作用,引起了人们的广泛关注。它也是少数几个经过特定肠道微生物群代谢后相对明朗的成分之一。

基于这一发现,甘草次酸3-O-单-D-葡萄糖醛酸(GAMG)是一种比母体化合物GL具有更高生物利用度的代谢物,已在日本食品和制药工业中通过直接生物转化进行商业开发。

当人体口服GL时,不易从肠道吸收到血液中,由于其结构由两个葡萄糖醛酸分子组成,具有强极性。然而,GL的一个末端葡萄糖醛酸可以被来自肠道细菌的β-D-葡萄糖醛酸酶(β-GUS)水解,然后转化为GAMG,GAMG表现出适度的膜通透性和适当的分子极性,可能是由于该分子中的糖结合,导致生物利用度的提高。

肠道细菌,包括真杆菌属GLH、瘤胃球菌属PO1-3和无害梭菌ES24-06,在改变GL的化学结构以产生其他相关的肠道吸收代谢物(如GAMG、3-α羟基甘草次酸[3α-羟基GA]和3-氧代甘草次酸[3-oxoGA])方面发挥着重要作用具有较强的药理活性(下图)。

图  途径1应用前景良好的典型例子:通过调节肠道菌群将母体化合物(如甘草酸)代谢为增值化合物。

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Timosaponin AIII(TA)是另一种皂甙类化合物,通过肠道微生物群对TA的糖基部分进行裂解,在肠道内代谢为活性代谢物sarssapogenin(SG),发挥多种药理作用。

有趣的是,与母体化合物(TA)相比,SG具有更高的抗炎作用,主要通过抑制LPS刺激的巨噬细胞中NF-B活化和促炎细胞因子(肿瘤坏死因子α[TNF-]、IL-1 和IL-6)的表达。

人参,其药理活性主要归因于人参皂甙,通常表现出恢复作用,强直性和振兴作用。人参和人参源性三萜皂苷,人参皂苷Rb1,根据肠道细菌Rb1水解电位的不同,在个体患者中表现出不同的疗效。

结果还表明,Rb1作为一种天然前药口服后,不能被天然形式的高吸收以发挥健康效益。Rb1可水解成其活性形式20-O-β-D-吡喃葡萄糖基-20(S)-原人参二醇,通过糖基部分的裂解使Rb1水解肠道细菌,使Rb1到达血浆,从而发挥其强大的抗转移活性。这些研究揭示母体皂甙被脱糖基化为相应的代谢物以发挥生物活性,主要由肠道微生物群分泌的消化酶介导。

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  酚类化合物

酚类化合物,分为黄酮类非黄酮类,在食用植物中普遍存在。这些化合物具有很强的抗氧化作用,影响人体健康。然而,这些化合物的生物利用度因其巨大的结构多样性而不同。一部分酚类化合物被宿主衍生酶转化为生物活性代谢物,而另一部分酚类化合物不被小肠吸收,可能被肠道微生物群发酵和转化。

2.1  芹黄素-7-葡萄糖苷(A7G)

黄酮是主要的黄酮类化合物,芹黄素是黄酮苷元。芹黄素-7-葡萄糖苷(A7G)是芹黄素的母体化合物,具有抗突变、抗增殖和抗过敏作用。

通过将A7G应用于无菌大鼠和人类微生物群相关的大鼠,Hanske等人结果表明,无菌大鼠的尿液和粪便中A7G代谢物相对较少;无菌大鼠和人类微生物群相关大鼠中A7G代谢物主要分别为芹菜素和3-(4-羟基苯基)丙酸,无菌大鼠血液中检测到的化合物为芹黄素结合物,而在人类微生物群相关大鼠血液样本中检测到的化合物是根皮素。

这些结果表明,人体肠道菌群影响A7G代谢,影响黄酮类化合物的生物利用度。

2.2  花青素

花青素,另一种类黄酮,在以前的研究中被误认为比其他类黄酮亚类生物利用度低得多。最近的研究表明花青素是非常有效的,这些化合物的生物利用度被低估了。大部分摄取的花青素可能到达结肠并被结肠微生物群代谢。通过给回肠造口患者喂树莓、蓝莓和葡萄,发现大约40%的摄取花青素残留在回肠排出物中。

在拥有完整结肠的健康人中,花青素可以进入结肠并被去糖基化。C环的解离导致苷元的分解,这些分子转化为若干酚类成分,并产生附加效应。

2.3 姜黄素

作为黄酮类化合物的另一个例子,姜黄素在治疗某些疾病,包括癌症、心血管疾病、糖尿病、肝病和神经退行性疾病方面表现出抗氧化、抗炎、抗病毒、抗菌和有益的作用,受到了广泛的关注。

由于姜黄素结构中含有β-二酮,该化合物具有高的疏水性、低的溶解性和“生物利用度”,因此,每天大量摄入姜黄素,可以观察到对健康的促进作用。不幸的是,大量摄入姜黄素可能会产生有害影响并降低疗效,这会导致限制了姜黄素在疾病预防中的应用。

由肠道细菌产生的姜黄素代谢物具有生物效应,而不是姜黄素的原始形式。

据报道,姜黄素是由人肠道细菌Blautia 菌株MRG-PMF1通过甲基芳醚裂解,转化为去甲基姜黄素和双去甲基姜黄素的。有证据表明,未被吸收的姜黄素可以间接调节结肠微生物群,通过产生额外的生物可利用和生物活性分子(如二氧去甲基姜黄素和二甲氧基姜黄素)对多种疾病产生有益的影响

以下是非黄酮类化合物。

2.4  绿原酸

作为常见的非黄酮类化合物,咖啡豆中含有丰富的绿原酸(没食子酸),可以防止人体低密度脂蛋白(LDL)的氧化,而LDL在动脉粥样硬化斑块的形成中起着关键作用。

斯大马等人的研究结果表明,绿原酸的吸收主要发生在大肠和小肠。大多数绿原酸完好无损地到达结肠,一些细菌产生一些酯酶来水解酚-奎宁酸键。释放的绿原酸很容易被细菌转化为二氢形式,如二氢铁酸和二氢咖啡酸,然后被结肠上皮吸收。其次,二氢阿魏酸、二氢铁酸硫酸盐等可在高浓度下进入循环。此外,一些其他生物利用度较低的酚类化合物,如迷迭香酸、依地考黄和一些槲皮素衍生物,被结肠微生物群发酵成可吸收和生物活性的酚酸,如羟基苯丙酸、苯丙酸和3,4-二羟基苯乙酸。

这些具有生物活性的微生物代谢物可被循环系统吸收和运输到器官和组织,或在肠腔发挥作用。

上述所有实例都表明,改善肠道微生物群可能是评价母体物质生物利用度的一个良好策略。然而,大量生物利用度较低的功能性食品和药物的代谢产物尚不清楚。此外,在确定提高食品和药物生物利用度的方法时,应考虑到单个肠道微生物的特性。

2.5  硫酸软骨素(CS)制剂

具体来说,口服硫酸软骨素(CS)制剂(一种高分子量的糖胺聚糖)已被用作治疗骨关节炎的药物很长一段时间。遗憾的是,临床试验中需要每天1200毫克才能观察到预期的疗效。CS在小肠的吸收率较低,口服后CS的生物利用度仅为0-13%。CS在胃和小肠中不可降解,口服后主要被结肠微生物群清除或降解。

通过分析6名健康受试者远端胃肠道肠道微生物群对CS的降解情况,研究人员发现每个个体的CS降解菌(多形拟杆菌J1、多形拟杆菌82、卵形拟杆菌E3和哈氏梭菌R4)具有不同的降解效果,但所有的产物都是2-乙酰氨基-2-脱氧-3-O-(β-D-葡萄糖-4-Δ 烯基吡喃糖醛酸)-4-Osulpho-D-半乳糖(Δ-UA-GalNAc4S)。

本研究表明虽然不同个体携带的细菌具有相同的功能,但该物种可能决定药物的降解率,从而导致生物利用度的差异。因此,我们认为,食品或药物的生物利用度不仅取决于物质本身,还取决于个人的肠道功能菌群


二、增加有益菌及其代谢产物

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途径2非母体化合物富集的肠道细菌增加母体化合物的有益代谢产物

一些药物成分,如生物碱(黄连素等)和二甲双胍,不能被肠道菌群转化为短链脂肪酸,但这些化合物可以引发肠道菌群从膳食碳水化合物中产生短链脂肪酸的增加。

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我们常见的药物黄连素是从黄连等中草药中提取的一种提取物,以前被认为是治疗腹泻的抗生素药物,最近在治疗2型糖尿病的过程中被发现能提高糖耐量。然而,由于黄连素口服生物利用度较低,其临床疗效难以解释。

与黄连素相比,二甲双胍具有较高的口服生物利用度,二甲双胍治疗代谢性疾病的作用疾病的机制被很好地理解,即通过激活AMP活化蛋白激酶(AMPK)抑制肝脏糖异生。最近的研究表明肠道微生物群对二甲双胍的疗效有重要影响。

来自欧洲分子生物学实验室联合其他众多研究机构的研究人员的一项研究发表在《Nature》,用784个可用的人类基因组数据对抗糖尿病药物二甲双胍进行了详细分析。

他们支持二甲双胍通过短链脂肪酸(SCFA)产生治疗作用的微生物介导,以及已知肠道不良反应背后潜在的微生物群介导的机制,即埃希氏杆菌属的丰度相对增加。

在二甲双胍治疗的控制下,一个在T2D中肠道微生物群移动的统一特征:产生丁酸菌减少。这些反过来又会引起功能性微生物群的变化,部分缓解了二甲双胍引起的变化。

二甲双胍和黄连素对HFD(高脂饮食)引起的肠道菌群组成改变有明显的对比作用。黄连素和二甲双胍富集了可能产生SCFA的细菌,包括支原体菌科的Allobaculum、拟杆菌、Blautia、Butyricicoccus和考拉杆菌属。有趣的是,某些类型的SCFAs甚至可以触发肠道微生物群产生其他类型的SCFAs或有机酸。

向HFD中添加单缬氨酸(MV)和三缬氨酸(TV)不仅可以改善脑中的缬草酸水平,还可以改善脑中的乙酸水平。然而,MV和TV有降低盲肠中乙酸浓度的趋势,提示盲肠中乙酸可以转移到大脑中。

此外,大脑中的乙酸水平与TM7、S24-7家族和rc4-4的丰度呈显著负相关,与盲肠微生物群中的

Anaeroplasma 和 Tenericutes 丰度呈显著正相关。这些结果提示,脑内乙酸水平的升高可能与MV和TV引起盲肠内微生物的改变有关。

总之,一些研究表明,某些药物和功能性食品的提取物生物利用度低,但对宿主健康影响大。非母体化合物可以通过调节肠道微生物群代谢母体化合物而不是对宿主产生直接影响来增强生物效应。

此外,一些生物活性分子的功能有时来源于有益细菌产生的母体化合物的代谢产物,如多糖和低聚糖,而不是母体化合物本身。然而,只有在摄入有益的食物或药物后,才能经常检测到生物活性效应。迄今为止,很少能够确定有益分子是通过肠道微生物群的代谢直接或间接发挥作用。因此,不容易区分途径1和2。研究人员认为有必要通过代谢组学研究和每一种单独的代谢产物与宿主表型的相关性分析来鉴定治疗分子,并试着增加这些分子在血液中的分布。


三、 减少有害菌及有害代谢产物

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途径3通过非母体化合物调节肠道微生物,减少母体化合物中有害代谢物

除了通过调节肠道微生物群来上调有益分子外,下调微生物群对有害分子的吸收也可能有益于人类健康。有害微生物也通过许多可预测的途径与宿主相互作用。

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一些食物,如富含红肉的饮食,会诱发肠道微生物群产生有害分子,如TMA(三甲胺)/TMAO(TMA氮氧化物前体)和胆汁酸/胆固醇。越来越多的证据表明,生物利用度低的酚类植物化学物质可以降低有害化合物的水平,主要是通过肠道微生物群的重塑。TMA是由肠道微生物群降解胆碱和左旋肉碱而产生的,它被血液吸收,然后被肝脏的一种含黄素单加氧酶3(FMO3)迅速氧化为TMAO。

白藜芦醇(一种天然酚类化合物)通过重塑肠道微生物群来减少TMA和TMAO的合成。属级分析表明,白藜芦醇增加了拟杆菌、乳酸杆菌、双歧杆菌和阿克曼西亚的相对丰度。同时,白藜芦醇的使用导致普雷沃菌和瘤胃球菌科的相对丰度下降,TMA和TMAO的合成下降。除了天然药物,膳食纤维还通过改变肠道来降低TMAO水平微生物组。

研究表明,饲喂膳食纤维改变了小鼠肠道微生物生态,促进了阿克曼菌、双歧杆菌等的生长,抑制了有害物种的生长,通过重塑肠道微生物群落结构降低了TMA和TMAO的代谢。

此外,食物中的一些生物活性分子,如蒜素,也会影响TMA和TMAO的产生。

脂多糖(LPS)是革兰氏阴性菌的膜成分,是另一类非肠道代谢产物的有害物质。2018年研究结果表明,膳食纤维的摄入抑制了T2DM患者体内潜在有害细菌的生长,降低了LPS水平,但增加了SCFA产生菌的数量。洛佩兹等人提示染料木素作为大豆中的一种膳食生物活性成分,通过增加普氏菌属和阿克曼菌属的数量,对HFD小鼠肠道微生物群有调节作用。这些增加导致循环中脂多糖水平减少和代谢性内毒素降低。

另外,还有很多慢性肾脏病患者肠道微生物群的重建可以减少血液中有害的代谢产物,如由微生物群产生的硫酸吲哚和硫酸对甲酚。

总之,功能成分可以通过重塑肠道微生物群来减少有害肠道代谢物的产生。为了充分了解生物利用度,必须考虑到有害生物可利用分子水平的下降。因此,降低有害分子的生物利用度也可以缓解代谢疾病。在许多情况下,一些功能性食品或药物不仅可以增加有益菌(通常是SCFA产生菌)的数量,而且减少有害菌的数量以改善各种疾病。


四、抑制降解药物生物活性的肠道细菌

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途径4抑制特定的肠道细菌,使母体化合物由非母体化合物转化为非活性形式

在途径1中,我们描述了一组能够将非活性成分转化为高效生物活性和可吸收的化合物。相反,特定肠道细菌对药物或食品中某些功能成分的降解会降低这些化合物的生物利用度。与在途径1中富集有益菌的策略相反,抑制降解生物活性母体药物的肠道细菌的有效方法可能增加这些药物的生物利用度

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口服给药后,药物在肠道和肝脏经历首次通过代谢,这主要影响药物的疗效和不良反应。许多药物进入肠道,由肠道微生物群代谢,导致疗效降低。例如,齐默尔曼等人发现在哺乳动物肠道菌群中代表5个优势门的8种细菌,多形拟杆菌和卵形拟杆菌在将BRV转化为BVU方面表现出最高的代谢活性,而BVU则能与其他药物相互作用并引发致命影响。

索里夫定(SRV),在结构上类似于BRV,可以被多形拟杆菌缓慢地转化为BVU。多形拟杆菌还可以参与二硫卓的脱乙酰化反应,生成脱乙酰二硫卓。此外,舒林酸被肠道微生物群还原为硫舒林酸。地高辛在体外可以转化为二氢地高辛和二氢地高辛。这些衍生物导致心脏活动减弱。

一些研究表明,某些化学键可以被特定肠道细菌携带的酶转化。例如,抗炎药物磺胺吡啶的偶氮键被结肠细菌偶氮酶还原成氨基水杨酸和磺胺吡啶。磺胺吡啶在结肠中的吸收会导致一些不良反应,如恶心、皮疹、头痛、头晕和食欲下降。

硝基安定在肠道细菌酶的催化下发生了硝基还原反应,但其产物具有致畸作用。肠道微生物群主要参与一种修饰,其中佐尼酰胺主要通过还原苯并异唑环转化为2-氨磺酰乙酰基苯酚。

另一个例子巧妙地证明了肠道微生物对活性母体药物降解为非活性成分的影响。 氨氯地平是治疗高血压最常用的处方药之一,在胃肠道被吸收,口服后生物利用度约为60%。一些肠道微生物靶向方法已经被开发出来以提高生物利用度。

结果表明,氨氯地平与抗生素合用可增加胃肠道对氨氯地平的吸收。 研究人员发现氨氯地平可以被肠道微生物酶代谢,产生主要的吡啶代谢物,这表明肠道微生物与氨氯地平的代谢有关。 此外,氨氯地平与抗生素的联合给药使氨氯地平人血浆浓度增加到氨氯地平单药组的近两倍。

抗生素的使用可以改变肠道微生物群,导致合用抗高血压药物的代谢变化。这一发现有力地表明肠道微生物群可能影响抗高血压药物的药代动力学。然而,抗生素有引起肠道微生物群失调的相关风险,这限制了抗生素的使用提高氨氯地平生物利用度的化合物。

与氨氯地平单药治疗相比,与植物乳杆菌IS-10506合用能显著提高氨氯地平的浓度。研究人员推测植物乳杆菌IS-10506可以增强红细胞和红细胞压积,导致较低的沉降率和血浆蛋白水平的增加,而血浆蛋白与氨氯地平结合。

此外,益生菌大肠杆菌Nissle 1917的活菌悬液增强了抗心律失常药物胺碘酮在大鼠和嗜酸乳杆菌、乳酸双歧杆菌和鼠李糖乳杆菌混合培养物中的生物利用度,增加了糖尿病大鼠对抗糖尿病药物格列齐特的生物利用度。有益菌可以限制竞争性机会病原体的扩张。

因此,在我们看来,这种生物利用度的提高可能与由于有益菌的竞争压力而导致的药物降解细菌的数量减少有关

益生元也能调节肠道微生物群。据报道,益生元的使用还可以增强某些母体化合物的吸收。例如,染料木苷和FOS的合用提高了染料木苷的吸收,导致该化合物高效地到达其靶组织,如骨。然而,根本机制尚未得到解释。

另外,肠道微生物可以通过相应的代谢物与肝脏和其他器官的受体相互作用。吲哚是微生物色氨酸代谢产物,已被证明能诱导一些细胞色素P450s,它们负责大多数治疗药物的代谢,并通过芳香烃受体介导的机制在生物利用度和药物相互作用中发挥重要作用肝脏。

此外,抗生素还降低了肝细胞色素P450 3a的表达和酶活性,无论是直接(肠内)还是间接(肝内)影响首次通过代谢,肠道微生物群都可能在这些过程中发挥重要作用。综上所述,这些结果表明抗生素、有益细菌和益生元能够通过抑制药物降解菌的数量来增加某些口服药物的吸收。


结 语

◆ ◆ ◆ ◆

肠道微生物与药物之间的相互作用是复杂的和双向的:肠道微生物群的组成可以受到药物的影响,但反之亦然,肠道微生物群也可以通过酶促改变药物的结构并改变其生物利用度、生物活性或毒性(药物微生物学)来影响个人对药物的反应。

同样的功能性食品或药物在不同人身上可能存在生物利用度差异,结合肠道菌群健康检测可以了解更多关于自身肠道菌群丰度,未来研究方向或以这样的形式展开:在开药方之前对一个人的微生物群进行评估,他的微生物群需要预先调整以增强药物的效果,或者可能会开出一种不同的药物,这种药物的设计对某些细菌具有更强的耐受性。

另外也可以考虑靶向抑制剂疗法,通过靶向抑制剂来抑制功能性成分的细菌降解以提高药物和食品的生物利用度,当然也需要考虑这两者之间的相互作用以及是否会人体产生副作用。

总而言之,肠道菌群调节将是一种新的策略,用于提高生物利用度、减轻副作用以及开发和设计新型药物。与人类基因不同,肠道微生物群是可修改的,使其成为优化治疗的有吸引力的治疗目标。在癌症治疗中,肠道微生物群也可以间接影响个体对免疫治疗的反应。了解微生物群是如何代谢药物和降低治疗效果的,将开启调节肠道微生物群以改善治疗的可能性。



【附录】

影响肠道菌群的常见药物

质子泵抑制剂(PPI)

质子泵抑制剂是世界上最常用的药物之一,用于治疗消化不良以及与胃酸相关疾病,以及预防非甾体丙氨酸炎性药物引起的胃十二指肠病和出血。

来自荷兰的大规模基于人群的研究表明,PPI是与肠道微生物群多样性减少和分类变化最相关的药物。这项分析表明使用PPI的人群中有高达20%的人,体内菌群的相对丰度发生了改变(或减少或增加)。

在一项分析1827对双胞胎粪便样本的16S数据的研究中观察到,微生物多样性较低,肠道共生菌的丰度也较低。总体而言,PPI使用者粪便样本的分类变化显示,肠道共生菌数量减少,口腔细菌数量增加

一项使用了宏基因组测序的研究表明,PPI与24个分类群和133条代谢通路显著相关。预测的功能变化包括脂肪酸和脂质生物合成的增加,发酵烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)的代谢,L-精氨酸的生物合成和嘌呤脱氧核糖核苷的降解。PPI引起的胃酸降低被认为是观察到的微生物变化的原因,因为它使口腔细菌能够在肠道微生物群中定居,从而导致分类上的同源性变化。

二甲双胍

二甲双胍是一种口服降糖化合物,用于治疗2型糖尿病(T2D)。二甲双胍可以抑制肝脏的糖异生,它的一些有益作用是由肠道微生物群介导的。

在一项对健康志愿者的干预研究中,与接受安慰剂的对照组相比,使用二甲双胍导致了超过80种物种的变化。二甲双胍治疗显著增加了大肠杆菌,降低了肠杆菌丰度。随后,将接受二甲双胍治疗或安慰剂治疗的捐赠者的粪便样本移植到无菌小鼠身上,观察到接受二甲双胍治疗志愿者粪便样本的小鼠血糖水平较低,这意味着肠道微生物群对血糖水平有直接影响。此外,在临床上,服用二甲双胍的患者中有多达三分之一的人报告了腹泻、腹胀和恶心等胃肠道副作用。

二甲双胍和肠道微生物群之间的关系揭示了一种常用药物如何改变肠道微生物群,并解释该药物的部分治疗功能,以及它的一些副作用。

需要注意的是,在对特定疾病或情况进行微生物组研究时,要严格控制混杂因素,如药物使用(包括二甲双胍、抗生素、PPI和其他药物)。

其他常用非抗生素药物

其他常用药物,包括泻药、他汀类药物、抗抑郁药和阿片类药物,也导致了肠道微生物群组成的一些差异。在服用泻药的个体中观察到拟杆菌的数量增加。

在一项对暴露在聚乙二醇(PEG)中的小鼠的独立研究中,发现拟杆菌增加。PEG诱导的轻度渗透性腹泻导致肠道微生物群的长期变化,粘液屏障的短暂破坏,以及随后的先天和获得性免疫反应。

在小鼠身上的发现,泻药的使用很可能对肠道微生物群组成有短期和长期影响,这些影响与粪便浓度和每个样本的细菌数量无关。


【参考文献】

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