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类器官细胞图谱
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类器官细胞图谱
人类类器官在生物医学应用方面具有巨大的潜力(图1a,b)。这些培养细胞的三维结构概括了体内器官发育和生物功能的重要方面。它们提供了易于处理的人体生理和病理的体外模型，从而使难以或不可能在人类受试者中进行的介入性研究成为可能。例如，类器官允许在反映人类生物学的复杂细胞环境中进行遗传和药理学操作，并且它们使研究器官发育和疾病发病的早期阶段成为可能。在临床前药物开发的许多领域，人类类器官是动物模型的补充(并可能最终取代)。此外，它们为药物开发和精确治疗提供了针对患者的“化身”，包括癌症、罕见遗传疾病(如囊性纤维化)和复杂的多因素疾病(如癫痫)的治疗。最后，他们承诺为再生医学做出贡献，目标是生产可移植到患者体内的功能性生物结构。
为了实现人类类器官的全部潜力，需要解决关键挑战(图1c)。最紧迫的是，我们需要更好地表征和验证类器官作为人类生物学的忠实模型。这将需要进行信息丰富的高通量分析，以及定义细胞组成、细胞分化、细胞状态和对刺激反应的质量标准。未来具有良好特征的人类类器官目录应包括广泛的复制，以量化变异的技术和生物来源。此外，纳入基因多样化的样本供体将有助于评估人类群体中的个体间差异。
目前的类器官协议虽然对许多应用有用，但存在相关的技术和概念限制。例如，类器官可能不能忠实地代表原代组织(包括免疫细胞和基质等非实质细胞)中细胞类型的多样性，而且它们在解释环境暴露和机体老化对体内人体器官的影响方面的能力有限。重要的是，要制定强有力的方案，产生具有足够组织、分化细胞、血管化、免疫细胞浸润的类器官，对于某些器官(例如皮肤和肠道)，甚至是微生物组。此外，我们仍在学习如何最有效地利用类器官来发现生物学(例如，通过遗传和药理学扰动)，以及如何利用它们进行药物开发和个性化医疗。
单细胞测序和空间分析在解决这些问题方面起着关键作用(图1d)。类器官和类器官发育的综合分子图谱可以以前所未有的细节揭示细胞状态和转录调控程序，并与体内相应的人体组织进行比较，为评估类器官提供了强有力的新方法。单细胞表观基因组和转录组分析可对类器官内的细胞组成和细胞状态进行定量、高维的评估。空间剖面分析表征组织和三维结构。这些方法还加强了类器官的质量控制(例如，识别异常值、缺失的细胞类型或异常的基因调控)，它们可以为以疾病为中心的研究提供参考图谱。此外，类器官和匹配的离体组织样本的比较分子图谱可以指导新的和改进的类器官方案的发展，例如，通过识别缺失的细胞群或类器官细胞分化的瓶颈。最后，单细胞技术为在人类类器官中测试的功能实验和遗传或药理学扰动提供了强大且可扩展的读数。
图1 结合类器官和单细胞技术进行生物医学发现和再生治疗。a、类器官可以来源于成体干细胞，这些干细胞已经形成了特定的细胞谱系、组织和/或器官，也可以来源于多能细胞，多能细胞可以产生广泛的细胞类型，但需要更复杂的分化方案。b、人类类器官广泛用于生物功能的体外建模、药物测试和再生医学。c、推进类器官研究的主要挑战包括类器官的表征和验证、新类器官方案的开发以及类器官在基础生物学和生物医学研究中的应用。d、单细胞技术有望通过实现衍生类器官的系统验证，为类器官方案的制定提供信息，并为人类类器官的功能扰动实验提供高分辨率读数，从而推进类器官研究。
为了证明将人类类器官与单细胞技术相结合的可行性和实用性，启动了一个类器官细胞图谱试点项目，作为人类细胞图谱(HCA)中的“生物网络”，重点研究类器官和复杂体外系统的单细胞特征(https://www.humancellatlas.org/coordinators)。 类器官细胞图谱将促进人类类器官单细胞和空间基因组学数据的生产、质量控制、传播和利用，并将这些数据集与HCA内正在生成的初级组织的综合资料联系起来。建立类器官细胞图谱的第一步最近由欧盟Union Horizon 2020呼吁“建立人类细胞图谱基础的试点行动”与“HCA|Organoid”项目(https://hca-organoid.eu)资助。
随着最近技术的进步，人类正在成为发现重要的新生物学和发展治疗策略的主要“模式生物”。HCA通过建立所有人类细胞的参考图谱，首次提供了详细的人体分子图谱，从而促进了这种范式的转变。体外模型，如类器官，将通过使研究人员能够从功能上解剖和系统地干扰人类生物系统来补充这些努力。在HCA的背景下，欧盟H2020 HCA|Organoid项目致力于在两年内建立一个实际有用且易于扩展的初始版本的类器官细胞图谱，同时还需要进行大量的进一步工作，以最大限度地发挥类器官细胞图谱在基础生物学和生物医学应用中的影响。除了最初关注结肠和大脑之外，类器官细胞图谱将通过HCA数据基础设施并与其他HCA生物网络合作，纳入来自其他类器官和器官系统的数据集。
类器官细胞图谱的使命是通过支持和加速罕见遗传疾病、复杂多因子疾病和精确肿瘤学等领域的以疾病为中心的研究，推进生物医学发现和再生疗法的发展。通过创造一个开放和包容的研究环境，促进广泛感兴趣的研究人员之间的合作，弥合社区和整合类器官和单细胞技术的专业知识，可以实现这一总体目标。
参考文献
[1] Bock C, Boutros M, Camp JG, Clarke L, Clevers H, Knoblich JA, Liberali P, Regev A, Rios AC, Stegle O, Stunnenberg HG, Teichmann SA, Treutlein B, Vries RGJ; Human Cell Atlas ‘Biological Network’ Organoids. The Organoid Cell Atlas. Nat Biotechnol. 2021 Jan;39(1):13-17. doi: 10.1038/s41587-020-00762-x.
以往推荐如下：
5. EMT标记物数据库：EMTome
8. RNA与疾病关系数据库：RNADisease v4.0
9. RNA修饰关联的读出、擦除、写入蛋白靶标数据库：RM2Target
13. 利用药物转录组图谱探索中药药理活性成分平台：ITCM
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