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菠菜(4):菠菜的抗癌特性

已有 2220 次阅读 2022-3-1 21:26 |系统分类:科普集锦

水果和蔬菜是潜在生物活性化合物的良好来源。在人类饮食中经常食用它们有助于降低患心血管疾病和癌症等慢性疾病的风险。------Biomolecules. 2019 Feb 4;9(2):53.

 

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菠菜(2):https://blog.sciencenet.cn/blog-526326-1319678.html

菠菜(3):https://blog.sciencenet.cn/blog-526326-1323282.html

菠菜(4):  5. 菠菜的功能特性

             5.3 菠菜的抗癌特性

                   5.3.1 概述

5.3.2 菠菜及提取物的抗癌特性

5.3.3 菠菜成分的抗癌特性

5.3.4 菠菜抗癌机制

5.3.5 结语


5.3 菠菜的抗癌特性

近年来,人们对研究和探索食物的潜在健康益处越来越感兴趣,似乎有助于提高其功能特性,这些食物主要来自经常摄入的蔬菜和水果。通过增加对某些慢性疾病(即冠心病、神经退行性疾病、癌症和糖尿病)发展的预防来表达【571】。

 

5.3.1.   概述

水果和蔬菜是潜在生物活性化合物的良好来源。在人类饮食中经常食用它们有助于降低患心血管疾病和癌症等慢性疾病的风险【17】。富含蔬菜的饮食,尤其是深绿色蔬菜,可以降低患多种癌症的风险。流行病学研究表明,食用菠菜对乳腺癌、结肠癌和食管癌具有保护作用【5】。

菠菜(2)https://blog.sciencenet.cn/blog-526326-1319678.html 中,描述了菠菜的抗炎功能。炎症往往会促进肿瘤的发生和新生癌症的恶性进展。因此,针对癌症相关炎症的治疗的成功实施仍在等待之中。抗炎药不仅有可能预防或延缓癌症的发生,而且有可能提高传统疗法和下一代免疫疗法的疗效(图8https://blog.sciencenet.cn/blog-526326-1319678.html)【4972】。

癌症是全球主要死亡原因之一,2012年估计新增癌症病例1400万例,癌症相关死亡820万例。目前的预测表明,在未来20年内,发病率将增加70%,进一步强调迫切需要确定预防和治疗癌症的安全有效战略【5】。在与癌变相关的诸多因素中,饮食对增生的影响已得到充分证实【5】。


5.3.2.   菠菜及提取物的抗癌特性

菠菜叶(Spinacia oleracea L.)是一种具有广泛公认的健康促进活性的蔬菜,植物生长条件与叶汁中次生代谢物含量的调节之间存在复杂关系,从而导致结肠癌细胞具有不同的化学保护活性【17】。榨汁蔬菜被认为是一种抗癌疗法。根据不同植物化学物质的生物利用度,抗癌绿色植物(羽衣甘蓝>蒲公英>莴苣>菠菜)的等级顺序得到了支持,也被一些有害分子(即草酸钙)抵消【73】。

在一项由6888名病例和9428名对照组成的病例对照研究中,生菠菜摄入量较高(每年超过52份)的女性患乳腺癌的风险降低45%【74】。.在一项来自北美和欧洲的14项前瞻性队列研究的汇总分析中,每周食用一份菠菜(73克)至每天食用一半与结肠癌风险降低11%相关。在这项研究所检测的12种蔬菜中,只有种菠菜能显著降低结肠癌风险【75】。在美国国立卫生研究院AARP饮食与健康研究招募的490802名参与者的回顾性队列研究中,菠菜(生的或熟的)的最高三分之一摄入量与食管腺癌的显著减少有关(危险比=0.66;95%可信区间=0.46–0.95)【5,76】。菠菜的化学保护作用机制已经在动物和癌细胞模型中进行了研究。从这项研究中,我们注意到,在雄性TRAMP小鼠中,口服菠菜源性NAO(每天灌胃每千克体重200毫克)可改善胰腺背叶和侧叶增生的严重程度【19】。

通过一步原位光聚合制备了一种含有菠菜提取物(SE)、金纳米棒(AUNR)和聚乙二醇双丙烯酸酯(PEGDA)的新型复合水凝胶,近红外光触发AuNR的温和光热加热、使用SE的光动力处理和通过光聚合进行的局部凝胶化的组合对破坏癌细胞表现出协同效应(图12)【77】。

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12. 复合水凝胶壳的形成过程和抗肿瘤机制

地中海式饮食富含水果和蔬菜,对预防心血管疾病和癌症等主要慢性疾病有很大影响。在这项工作中,Laura Arru等【78】研究了通过不同提取方法获得的菠菜提取物以及植物复合物的单一主要成分(单独或混合)调节HT29人结直肠细胞增殖、抗氧化防御和遗传毒性的能力。结果表明应用植物复合物提取物似乎比应用单一植物复合物成分更有效。


5.3.3.   菠菜成分的抗癌特性

类胡萝卜素,叶黄素,与乳腺癌风险的降低特别相关【39-44,79】。.从菠菜中提取水溶性多糖,并通过FT-IR、UV-vis、1H NMR和SEC/MALS DRI技术对其进行初步表征。提取的多糖平均分子量为408kDa,由阿拉伯糖、半乳糖、甘露糖、葡萄糖、鼠李糖和木糖组成,摩尔百分比分别为49.3%、28.1%、4.9%、7.8%、8.2%和1.7%。多糖具有显著的抗氧化活性。此外,菠菜多糖可显著防止氧化诱导的Cd损伤,并对HEK293和HCT116细胞表现出抗Cd细胞毒性的保护作用,细胞活力显著降低,MDA生成和ROS水平显著降低。研究结果表明,菠菜多糖可作为天然抗氧化剂的易得来源,并可作为潜在的抗肾癌和结肠癌的植物化学物质(图13)【80】。

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13. 菠菜提取水溶性多糖的作用

纯化的单半乳糖基二酰甘油(MGDG)是菠菜中的一种主要糖脂,选择性地抑制哺乳动物复制DNA聚合酶(polα、δ和ε)的活性。然而,MGDG在摄入后的功能尚不清楚【81】。吉西他滨(Gemcitabine,GEM)用于治疗各种癌症,GEM与MGDG联合治疗在抑制DNA复制polsα和γ活性方面显示出协同效应。在GEM抑制细胞生长中,预先添加MGDG显著增强细胞增殖抑制,并且发现这些化合物的组合可诱导细胞凋亡【82】。在动物中,BALB/c小鼠皮下植入结肠癌26或S-180肉瘤细胞,随后口服菠菜糖脂(每千克体重20毫克)与溶媒对照小鼠相比,结肠腺癌肿瘤生长分别减少56.4%或肉瘤肿瘤体积减少90%【83,84】。.经口服糖脂(20 mg/kg/天)预处理的动物与溶媒对照组相比,皮下植入Colon-26细胞2周后,肿瘤生长减少48.9%【84】。并显著抑制了CD31阳性肿瘤血管的生长。这些结果表明,MGDG具有预防癌症和促进健康的潜力【81】。

含有MGDGSLX-Lipo-MGDG)脂质体被证明是比单独使用MGDG更强、更有希望的实体瘤抑制剂。菠菜MGDG可以发展成为一种抗癌化合物,SLX-Lipo-MGDG可以作为一种有效的临床抗癌药物,并且这些脂质体可以作为有效的靶向给药系统的基础【85】。进一步评估了MGDG是否能在体外和体内增强辐射对人胰腺癌细胞的细胞毒性作用。结果MGDG具有剂量和时间依赖性的细胞毒性,与单独辐射相比,MGDG和辐射处理后的人胰腺癌细胞系(MIAPaCa-2AsPC-1BxPC-3)细胞集落较少(P<0.05)。MGDG与辐射联合应用可诱导MIAPaCa-2细胞凋亡率较高,在瘤内注射MGDG联合放疗的小鼠中,与单独注射两者相比,肿瘤生长受到更大程度的抑制(P<0.05)【86】。

鉴于有报道表明糖脂在胃肠道中降解,因此不会作为完整糖脂被吸收,关于饮食糖脂的抗癌特性仍存在一些不确定性。需要对菠菜糖脂的吸收进行进一步研究,以确定完整糖脂、其消化产物或两者的组合是否对胃肠道和胃肠外组织中的抗癌特性负责。综上所述,有一些证据表明菠菜糖脂具有对于菠菜植物化学物质和NAO,数据支持通过抗氧化机制和破坏有丝分裂信号通路来预防癌症的观点【5】。

复杂的相互关系控制着肠道微生物、宿主和疾病结果的外源驱动因素之间的动态相互作用。 Chen等【87】首次在大鼠结肠息肉病(Pirc)模型中采用菠菜(SPI)干预,应用多组学方法研究SPI预防癌症的效果。结果发现在Apc突变基因背景下,β-连环蛋白在腺瘤性息肉中保持高度过表达。然而,在野生型和Apc突变大鼠中,食用SPI后肠道微生物多样性的增加与分类组成的逆转相一致。SPI对肿瘤的抑制涉及肠道微生物组的显著重塑以及宿主RNA-miRNA网络的变化。当通过代谢组学将结肠息肉与相配的正常外观组织进行比较时,抗癌结果与已知抗炎/促凋亡机制的SPI衍生亚油酸生物活性以及N-乙酰-2-羟基丁酸有关,与肠道微生物群α多样性增加导致的丁酸代谢改变一致。在SPI喂养的大鼠结肠肿瘤中,L-谷氨酸和N-乙酰神经氨酸也减少,这意味着线粒体能量学和参与致癌信号网络和免疫逃避的细胞表面聚糖的改变。总之,SPI的多组学癌症预防方法为亚油酸和丁酸代谢以及L-谷氨酸和N-乙酰神经氨酸的肿瘤相关变化提供了机制支持。其他因素,如纤维含量,也需要进一步调查,以推迟高危患者的结肠切除术和药物干预(图14-15)。

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图14. 膳食菠菜重塑了微生物群及其预测的元基因组。LEfSe数据的两组比较中,丰富分支的分支图和LDA得分:(a)WT与Pirc(无SPI治疗);(b) WT±SPI;(c) Pirc±SPI。分支图说明了分类学中的所有重大变化。(d)属级富集分支的LEfSe数据和(e)SPI处理后Pirc和WT大鼠皮锈菌的宏基因组预测的Venn图。(f) 在给予SPI的Pirc和WT大鼠中预测前十大功能性亚基因组(*p<0.05,**p<0.01,***p<0.001,***p<0.0001)。(g) 在Pirc和WT大鼠中,亚油酸(****p<0.0001)和丁酸代谢(****p<0.0001)显著增加,而TCA循环(***p<0.001)和癌症途径(**p<0.01)通过SPI治疗而减少。

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15. SPI处理引起的转录组变化

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图16. Pirc模型中服用SPI后的代谢组学数据。(a) 亚油酸及其代谢产物。(b) 2-乙酰-2-羟基丁酸酯。(c) L-谷氨酸盐。(d) N-乙酰神经氨酸。每个数据点代表相应组大鼠的一个结肠肿瘤或一个正常结肠粘膜样本。

某些食物基质中的次生代谢物,即多酚、类胡萝卜素和萜烯,似乎有助于提高其功能特性。然而,一些食品的挥发性次生代谢物也具有重要的生物活性,尽管这是一个缺乏科学探索的领域。在这种情况下,为了探索经常食用的不同蔬菜和水果中挥发性代谢物的潜在生物活性,采用绿色萃取技术,顶空固相微萃取(HS-SPME)建立了挥发性成分,结合气相色谱-串联质谱(GC-MS)。共鉴定出320种挥发性代谢物,西兰花和菠菜基本上由醇和醛构成(酶抑制和抗菌特性)【71】。

香豆素是一种主要的植物雌激素,在大豆、豆类、豆芽和菠菜中含量丰富。香豆素的有益作用在各种生物过程中众所周知,包括:;对神经系统的神经保护作用、女性生殖系统的功能、抗菌特性和抗癌作用。香豆素对卵巢癌、乳腺癌、肺癌和宫颈癌具有抗肿瘤活性已经明确【88】。对两种前列腺癌细胞系PC3LNCaP的化疗效果的研究结果表明,香豆素降低PC3LNCaP细胞的增殖和迁移,并诱导细胞凋亡【88】。

从菠菜中提取的富含叶绿素的自组装荧光体。多功能纳米系统显示出增强的稳定性和肿瘤靶向性,从而产生纳米系统的光动力/光热疗法(PDT/PTT)混合效应【89】。 肉桂酸(CA),也称为3-苯基-2-丙烯酸,是一种天然存在的芳香脂肪酸,常见于肉桂、葡萄、茶、可可、菠菜和芹菜中。各种研究表明,CA对胶质母细胞瘤、黑色素瘤、前列腺癌和肺癌细胞具有抗增殖作用【90】。应用CA研究CA杀伤MDA-MB-231三阴性乳腺癌细胞的分子机制表明,CA降低MDA-MB-231乳腺癌细胞和致瘤性HEK 293细胞的细胞活力,但在正常NIH3T3成纤维细胞中没有【90】。


5.3.4.   菠菜抗癌机制

菜的化学保护作用机制已经在动物和癌细胞模型中进行了研究。全菠菜的抗增殖特性在喂食补充血红素(一种在红肉中发现的高增殖化合物)的Wistar大鼠中得到了进一步研究。菠菜(82克/公斤食物/2周)摄入显著抑制血红素诱导的结肠上皮细胞增殖,可能通过干扰血红素代谢【91】。.这些保护作用归因于菠菜的高叶绿素含量,因为单独的叶绿素对血红素诱导的过度增殖具有保护作用,其水平与菠菜相当【91】。.因此,经常食用红肉的人在饮食中加入菠菜可能是化学预防性的;然而,需要进一步的研究来阐明保护机制【5】。

对菠菜抗癌机制的一些重要见解来自细胞培养研究。菠菜提取物在来源于人前列腺癌细胞(PC3和DU145)、肝细胞癌细胞(HepG2)和人结肠癌细胞(HT-29)的细胞系中诱导剂量和时间依赖性抗增殖特性【15】。.菠菜可溶性游离植物化学物,使用有机溶剂丙酮提取,证明在HepG2细胞中测试的十种植物提取物中抗增殖作用最强【92】。菠菜提取物不诱导细胞凋亡,但阻断了G1/S转换【93】。.机制上,菠菜NAO通过增加细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂(CDKI)p21cip1的表达和降低细胞周期蛋白A和CDK-2的水平,阻断了细胞周期蛋白A与细胞周期蛋白依赖性激酶-2(CDK-2)在G1/S转换期间的关联【93】。.反过来,NAO诱导抑制细胞周期蛋白A/CDK-2复合物的形成,降低视网膜母细胞瘤(Rb)蛋白质的磷酸化,当低磷酸化时,将转录因子E2F-1(细胞周期进展所需)隔离为抑制性复合物【93】。与葱、韭菜、甜椒、大蒜或胡萝卜相比,菠菜叶含有大量糖脂。这些糖脂包括单半乳糖基甘油二酯(MGDG)、双半乳糖基甘油二酯(DGDG)和磺基喹卵糖基甘油二酯(SQDG)(图3D)【94】。.菠菜糖脂在来源于多种组织的多种癌细胞系中表现出抗增殖活性,包括NUGC-3(胃癌)、HL-60(白血病)、A549(肺癌)、HeLa(宫颈癌)、BALL-1(B细胞急性淋巴母细胞白血病)、Molt-4(T细胞急性淋巴母细胞白血病)和Colon-26(结肠癌)细胞【83,94】。在这些细胞中,糖脂降低了肿瘤细胞增殖标记物Ki-67、PCNA和细胞周期蛋白E的表达,并使细胞周期停止在G1期,导致细胞凋亡【83】。  SQDG致密组分通过在体外阻断纯化DNA聚合酶-α的复制活性而具有抗增殖作用 (IC50 = 41.0 μg ml1)【94】..纯化的MGDG还表现出显著的抑制复制DNA聚合酶的能力,而不影响酶的修复活性【95】。

在高度失调的miRNAs中,属于let-7家族的miRNAs最多。结肠癌中miRNA改变的这些靶点除了作为多潜能因子的作用外,还与肿瘤复发和患者生存率降低有关。Parasramka等【96】研究表明,饮食菠菜的肿瘤抑制作用与let-7家族成员水平的升高以及c-mycSox2NanogOct-3/4HmgA2Dnmt3bP53表达的部分正常化相关。

研究了香豆素对前列腺癌细胞系PC3LNCaP的细胞信号通路的影响,发现香豆素以剂量和时间依赖性的方式增加ERK1/2JNKP90RSKP53蛋白的磷酸化,而在相同的PC3LNCaP细胞培养条件下,香豆素降低了AKT的磷酸化。此外,香豆素可诱导线粒体功能障碍,线粒体膜电位显著降低。此外,与线粒体相关的凋亡蛋白caspase-3caspase-9的切割也随着香豆醇的作用而改变。香豆素还引起线粒体功能障碍,导致PC3LNCaP细胞中ROS生成增加。这些结果表明,香豆素可以抑制前列腺癌的进展,并可能通过PI3K/AKTERK1/2JNK MAPK细胞信号通路介导的效应,成为治疗前列腺癌的新型化疗药物(图17)【88】。

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17. 示意图说明了当前关于香豆素靶向前列腺癌细胞中多种细胞信号通路诱导的抗癌机制的工作假设。香豆素激活ERK1/2JNK/MAPK信号转导通路,刺激下游信号分子P90RSK的表达。另一方面,香豆素使PI3K/AKT细胞信号失活,从而抑制AKTP70S6K蛋白的磷酸化。P90RSK的磷酸化和P70S6K的失活与香豆素对前列腺癌细胞的凋亡作用相关。此外,用香豆素治疗PC3LNCaP细胞会导致线粒体功能障碍,导致MMP的丢失,增加ROS的产生和促凋亡蛋白的释放。总的来说,香豆素刺激线粒体介导的事件,导致前列腺癌细胞凋亡,这可能代表了香豆素的有效治疗作用。

摄入富含叶黄素的食物补充剂可降低乳腺癌风险,因此研究了从菠菜中纯化的叶黄素对MCF-7MDA-MB-231细胞生长抑制潜力的分子机制【97】。纯化的叶黄素抑制MCF-7MDA-MB-231细胞的活力。叶黄素的生长抑制作用与抑制超氧化物歧化酶-2和血红素加氧酶-1及其转录因子核因子红系2相关因子-2的蛋白表达有关。叶黄素处理随后阻断了细胞内存活蛋白、磷酸化蛋白激酶B、磷酸化细胞外调节激酶1/2和核因子kB的表达。叶黄素对抗氧化防御和细胞存活标志物的抑制进一步与凋亡诱导相关,其具有升高的caspase-3活性和下调Bcl-2和聚ADP核糖聚合酶的表达。我们的研究结果强调了叶黄素作为人类乳腺癌细胞生长的有效抑制剂的重要作用,该抑制剂部分通过调节抗氧化防御反应相关的细胞存活信号标记物来激活细胞死亡【97】。叶黄素的抗炎和抗凋亡机制见图6和图7(https://blog.sciencenet.cn/blog-526326-1319678.html )【39,42】。

评估从菠菜中分离的β-胡萝卜素(浓度为1μM)在人类乳腺癌(MCF-7)细胞中的抗癌分子机制。纯化的β-胡萝卜素以剂量依赖性的方式抑制MCF-7细胞的活力,这与细胞形态的变化密切相关。在β-胡萝卜素(1μM)处理的细胞中观察到凋亡细胞增加。这种凋亡诱导与caspase-3活性增加有关。蛋白质表达研究表明,1μM浓度的β-胡萝卜素可有效降低抗凋亡蛋白Bcl-2和PARP以及存活蛋白NF-kB的表达。它还抑制细胞内生长信号蛋白Akt和ERK1/2的激活。β-胡萝卜素对Akt激活的抑制导致Bad的磷酸化降低。此外,它在蛋白质水平下调抗氧化酶SOD-2及其反式激活因子(Nrf-2)和内质网(ER)应激标记物XBP-1。这些发现显示了β-胡萝卜素在MCF-7细胞中的关键作用,即使在生理浓度较低的情况下,这进一步解释了其主要的抗癌活性【98】。

考察了酮类胡萝卜素虾青素(AST,来自虾)加碳氢化合物(β-胡萝卜素,BC)和羟基类胡萝卜素(叶黄素,L)对MCF-7细胞分子事件的协同效应。分别用类胡萝卜素(20μMASTBCL)或它们的混合物(等摩尔浓度的类胡萝卜素混合物,CM)或皂化虾类胡萝卜素提取物(SSCE)处理MCF-7细胞48小时,并分析细胞摄取、细胞毒性和凋亡。与单个类胡萝卜素或SSCE相比,低浓度BCL5μM)的AST联合处理的IC50和组合指数显示出增强的细胞毒性和氧化应激。此外,通过将细胞周期阻滞在G0/G1期来调节细胞周期蛋白D1p53BaxBcl-2的表达,发现ASTBCL的更高细胞摄取/积累协同诱导细胞凋亡。此外,CMSSCE治疗不太可能影响正常乳腺上皮细胞(MCF-10A)的增殖。选择性杀灭MCF-7细胞的结果表明,虾ASTBCL的协同效应有更深入的了解。可以得出结论,虾与绿叶蔬菜一起食用有助于对抗癌症化学预防(图18)【99】。

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18. 类胡萝卜素混合物可能对MCF-7细胞的细胞毒性和凋亡特性产生协同影响的方案。

肉桂酸(CA)导致MDA-MB-231乳腺癌细胞死亡和DNA损伤。免疫印迹显示TNFATNF受体1TNFR1)和切割的caspase-8/-3促凋亡蛋白的丰度随着CA治疗而增加。随后,小分子抑制剂R-7050阻断TNFA-TNFR1信号,在蛋白质水平上降低了切割的caspase-8caspase-3的表达。CA是一种有效的抗癌剂,可以通过TNFA-TNFR1介导的外源性凋亡途径诱导乳腺癌细胞凋亡(图19)【90】。

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19. CA通过TNFA-TNFR1介导的外源性凋亡途径诱导乳腺癌细胞凋亡。

5.3.5.   结语

虽然大多数关于菠菜对癌症的保护作用的研究都是在啮齿动物和细胞模型中进行的,但现有的流行病学数据表明菠菜可以降低人类患食管癌、结肠癌和乳腺癌的风险。然而,迫切需要进行旨在阐明抗癌药物的人类干预研究菠菜及其成分的特性【5】。


主要参考文献

菠菜(1):https://blog.sciencenet.cn/blog-526326-1316979.html

菠菜(2)https://blog.sciencenet.cn/blog-526326-1319678.html

菠菜(3)https://blog.sciencenet.cn/blog-526326-1323282.html

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 影响钙生物利用度的营养和健康因素https://blog.sciencenet.cn/blog-526326-1321905.html

血清磷对疾病和普通人群的潜在影响(1):回到基础https://blog.sciencenet.cn/blog-526326-1325776.html



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