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AI制药2.0应该进军疾病的异质性? 从伟哥或可治阿尔兹海默症的启示

已有 1140 次阅读 2021-12-13 21:15 |个人分类:人工智能|系统分类:科研笔记

近日,一则消息引发了不少注意:

12月7日,《自然·衰老》(Nature Aging)杂志 公布了这项研究结果:西地那非与AD风险下降69%显著相关!
《伟哥可治疗老年痴呆?为何146个药物全部失败无一特效药?》

这篇文章指出:阿尔茨海默病是世界上最难治愈的疾病,全球有4000万,中国有900万患者,至今不知其发病原因,并且也没有非常有效的治疗药物。其药物研发是全球药物研发失败率最高的领域。目前医学界能做的,是对AD患者尽早干预,即所谓的「三早」——早发现、早诊断、早治疗。

  其highlight了关于老药新用的一个观点:克利夫兰诊所的这个研究,意义其实是超出AD本身的,这个研究方法才是更值得我们借鉴的。在某个疾病的药物从头研究难度很大、屡战屡败时,从老药中进行筛选可能是更有效率的一个方法,这个方法可以用于其他神经退行性疾病、罕见病以及肿瘤药物的筛选。

  除了老药新用,试图颠覆制药工业的AI制药,则应当更加直面疾病,而不是只盯着靶点。
  对于神经精神类疾病的药物研发,业界有一些共识,其挑战和困难主要在于:
1. 神经精神疾病大多病因不明,病人的异质性非常强
2.临床开发阶段,缺乏与疾病相关的biomakers进行临床疗效评估

  这两个问题的本质是一个,就是异质性。病人人群有异质性,说明疾病内有许多不同的subtype,或者可以定义成不同的疾病。探索病人人群的异质性,开发相应的标志物,把一个disease切分成不同的subtype,或者把不同的disease归一到同一个疾病群(其实就是药物重定位的来源)。

    这方面AI技术大有可为。当然这方面的核心能力是基于AI的biology建模,而不光是基于AI的chemistry建模。
    除了Nature aging这篇文章的技术,直接基于临床数据的建模分析也是一个路径。笔者在一个抑郁症项目中,基于800例+临床数据(全基因组DNA甲基化)的建模,筛选天然产物富含的化合物,在动物实验中体现出较好的功效。

    要对异质性的疾病进行建模,面临较大的不确定性。而深度学习技术,强大的feature学习归纳能力,可以为疾病特征表征、药物特征表征提供许多新的潜能。AI深度学习学习得到的features,可能比人工归纳的feature探索更大的可能性,从而达到更好的抓到疾病本质,或者subtype本质的效果。
基于临床数据,对基因网络进行建模,通过非监督聚类将异质性病人分为可用不同药物靶向的亚型,可以实现biomarker和候选药物的同时鉴定。

    对病人进行建模,探索新型subtype和biomarker,给出针对subtype的候选药物,这或许能成为下一个颠覆神经精神类药物研发效率的方向。

    AI制药发展也面临一系列问题,如果能将上述biology建模也纳入范围,从chemistry base的AI制药发展到面向异质性疾病的AI制药2.0,或许能提供一个新的机会。



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