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尼美舒利风波的启示

已有 10435 次阅读 2011-3-9 22:48 |系统分类:论文交流| 药物不良反应, 尼美舒利, 儿科用药

    去年年末,关于退烧药“尼美舒利致命”的传闻喧嚣尘上。先是媒体爆出1130日在京召开的 2010儿童安全用药国际论坛”上,有专家称尼美舒利在最近的六年里,已经造成数千例不良反应病例,甚至数人死亡。尼美舒利也因此被媒体冠以“夺命退烧药”的恶名。

  在国家药监局未做出回应之前,各地药店已经自发的将“尼美舒利”下架。随后,某国内尼美舒利生产商指出,该传闻系国外制药商为竞争退烧药市场,恶意所为,并向当地法院提起诉讼。

    该事件的最新进展是:在临床和学界普遍对尼美舒利的安全性提出质疑之时,218日国家药监局在新闻发布上指出,该药在不良反应监测时“暂未发现异常”,属国家批准的儿科用药。随后媒体又爆出,该药缺乏临床试验数据,系药监部门“郑筱萸”时代审批的新药(郑在任期间每年获批新药上万种,其在药品审批、监管上的渎职,一直备受诟病)。我国的药品监管体系成了公众拷问的焦点。

    国外制药厂商赞助学术研讨会,让人感到幕后推手,难逃恶意竞争之虞。文献记载大量尼美舒利不良反应的病例,与官方不良反应监控体系“查无记录”自相矛盾,也让人疑窦丛生。是利益作祟,竞争对手在“妖魔化”尼美舒利?还是“监管不力”,职能部门刻意掩盖不良反应数据?百姓眼里的“尼美舒利风波”愈发扑朔迷离。

 

尼美舒利畅销的原因——“药劲大、起效快”的“仿制药”

 

    尼美舒利属于非甾体类抗炎药(non- steroid anti- inflammatory drugsNSAIDs),是第一个高选择性COX-2(Ⅱ型环氧酶)抑制剂。该药通过抑制环氧酶活性,减少患者体内前列腺素的合成。而前列腺素在炎症发生过程中具促进炎性介质渗出,产生痛觉等作用。

    尼美舒利由于药物靶点明确,加之,经口服给药后肠胃吸收迅速。往往口服一个多小时,血药浓度就可以达到最大值,临床疗效上具有“起效快,药劲大”的特点。尤其是,其他退烧药作用如布洛芬、对乙酰氨基酚等收效甚微时,口服尼美舒利往往立竿见影。

    尼美舒利药用功能的发现,可上溯到1974年比利时的相关专利申请。1976年,瑞士公司Helsinn Healthcare率先开发尼美舒利。1985年尼美舒利作为抗炎镇痛药在意大利首次上市。尼美舒利由于抗炎疗效显著,不会出现其他非甾体消炎药(NSAIDs)常见的消化性溃疡和胃肠道出血等副作用。曾经在欧洲市场和亚洲市场广泛的用作抗炎镇痛药物,至今有二十五年的历史。

    尼美舒利畅销的另一原因是,该药的专利在上世纪九十年代就已到期。各国制药厂商可以任意仿制该药。如今世界上约有50多个国家生产、销售尼美舒利药物,仅在印度就曾有70余种不同的上市品牌。不受专利保护,工艺简单、成本低廉,也令我国众多药企纷纷仿制生产该药,甚至在每个剂型(片剂、分散剂、混悬剂等)上,同时会有数个厂家具有的生产许可。尼美舒利在我国的抗炎药物市场中销售份额也是排名靠前。

  

“夺命”恶名的由来——安全性确存争议

 

   与今天媒体冠名的“夺命”恶名不同,尼美舒利上市之初,由于其不会出现其他非甾体消炎药(NSAIDs)常见的消化性溃疡和胃肠道出血等副作用。学界曾认为其是的“相对安全”的COX-2抑制剂药物。甚至,一度被视为良药阿司匹林的替代品,后者因为存在着严重的肠胃损伤,在英国已经禁止在16岁以下儿童使用。

    但是自本世纪末,尼美舒利的药用副作用开始显现。1998年,葡萄牙首先发现三起尼美舒利不良反应病例,葡萄牙遂禁止该药用于儿科治疗;同年,以色列也全面禁止了该药的上市。1999年《柳叶刀》杂志就曾对尼美舒利的安全性进行过全面的讨论。

    最近十年,考虑到尼美舒利“肝毒性”等副作用,其上市之初较为宽泛的抗炎、止痛等适应症,如今已经被严格的限制为急性疼痛、原发痛经、骨关节炎等有限的数种。尼美苏利的适用人群、使用剂量,最大疗程也做了严格的规定。更有数个国家开始暂停尼美舒利的销售或直接下架处理。

    据世界卫生组织的编撰的《限制使用和提供的药品》(2010年,2008年,2005年,2003年),及《药物警告》记载:

    2002年,西班牙基于尼美苏利的肝毒性等问题,决定在欧盟对该药做出评价前,暂停该药销售。

   2003年,欧盟药监局下属的“专利药委员会”(CPMP),对含尼美舒利的诸多药品进行风险/收益评估,作出了正面评价。指出市场上应保留该药品品种。但是,为降低该药的副作用,应严格限制其的适应症——急性疼痛、原发性痛经,关节炎等。

    同年,阿根廷将尼美舒利列入需重点调查药物流行病学的药物目录,以警示其可能带来的副作用;孟加拉禁止尼美舒利的生产、销售。

    2004年,智利限制用于儿科治疗的尼美舒利剂量不超过100mg

    20075月,爱尔兰根据本国发生的7例肝损伤事件,暂停尼美舒利的销售; 6月,新加坡暂停尼美舒利的销售;9月,欧盟药监局再次针对尼美舒利可能引起的肝毒性等作用发表声明,除了肯定尼美舒利药物收益大于其风险外。为降低用药风险,严格限制该药的疗程不得超过15天,要求该药包装不得超过30份剂量,即15天用量。

   2008年至2009年,阿根廷、不丹、埃及、马拉西亚、新加坡、泰国、乌克兰、越南等国或开始严格限制尼美舒利的使用。

   2009年,在欧洲受尼美舒利等药品污染的食品添加剂(Fortodol)被强令下架

   20111月,印度(Central Drugs Standard Control Organization)禁止儿科使用尼美舒利混悬剂。

 

有副作用就该下架么?——“下架、撤市”莫如“合理用药

 

   尼美舒利在临床使用中,可能会出现严重的药物不良反应,这已经是不争的事实。世界上许多国家基于安全性的考虑,已经禁售该药。因此,在我国媒体爆出“尼美舒利药物不良反应”新闻后,公众的第一反应多为该药应立即下架、撤市。

    但是,有副作用甚至出现药物不良事件,药物就该立即下架么?为什么在各国禁售尼美舒利的同时,欧盟却网开一面?

    药物不良反应本是药物的天然属性。西方制药行业流传着Peter Mere Latham (1789-1875)的名言:“良药与毒药本是作用不同的同一物质”(Poisons and medicines are oftentimes the same substance given with different intents),我国民间“是药三分毒”的说法也是很科学、贴切。其他常用退烧药如布洛芬、对乙酰氨基酚等,在安全性上也并非无懈可击。即便是,使用已上百年的居家良药——阿司匹林,也存在着严重的肠胃损伤,在英国是严禁16岁以下儿童使用的。

    尼美舒利在使用中可能会造成肝损伤、重症肌无力等副作用,但是让其下架未必是临床上最好的选择。在常规退烧药无效情况下,尼美舒利可以作为二线退烧药使用。而对于那些对阿司匹林敏感的哮喘患者,以及急性疼痛患者。尼美舒利更是是个不错的选择。所以,尼美舒利在临床上仍有存在的必要。

    正如欧盟药监局的声明所言,权衡疗效与副作用,该药的收益是大于风险。对于尼美舒利的使用应强调“合理用药”,严格限制该药的适应症、修订其使用说明书。而不应闻风而动的下架、撤市。

       

适用人群包括儿童么?——儿科用药,慎之又慎

 

    儿童的生理特点与成人相差迥异,儿童的体液比重,体表面积均显著高于成人,而其肝、肾等器官的代谢作用却未发育成熟。因此,儿童口服药物后,血药浓度往往会高于成人,但药物清除却不及成人。这便会引起肝、肾等脏器的损伤。此外,人体内大脑的主要保护屏障——血脑屏障,在儿童阶段也未发育成熟,药物若透过血脑屏障,便会直接造成患儿的中枢神经损伤。

    可见,儿科用药远非“剂量减半”那么简单。儿科用药的适应症、剂量、禁忌都要做出明确的标示,儿科用药的上市监管也更为严格。、2002年,美国食品药品管理局通过《最佳儿童医药品法案》(the Best Pharmaceuticals for Children Act),要求对65种儿科常用药物进行上市后的再评价。欧盟也在2007年通过儿科用药相关法律,旨在加强儿科用药的不良反应,加强儿科用药的安全性。而我国的《药品管理法》、《药品注册管理办法》等中,却无儿科用药的相关规定。

    目前在儿科中广泛使用尼美舒利的国家,主要有意大利、印度和土耳其。在意大利,虽然没有明确证据表明,“合理使用”尼美舒利会造成严重药物不良反应。但是有研究表明,根据该国的不良反应报告,使用尼美舒利会增加肝、肾损伤的风险。

    在尼美舒利畅销的印度,曾有制药公司基于4097个尼美舒利处方进行跟踪,得出儿童使用尼美舒利是安全的结论。但是,由于该国不断出现儿科不良反应病例,早在2003年,便有论文提出“儿科禁用尼美舒利”的呼吁。20111月,印度(Central Drugs Standard Control Organization)最终禁止了,在儿科治疗中使用尼美舒利混悬剂。

     对于国内尼美舒利风波而言,厂家多强调该药仍在欧盟等地销售,但是却忽视了“适应症”及“适用人群”的概念。许多国家开始严格限制尼美舒利的适应症,并对该药说明书上标示的不良反应、禁忌等。而在儿科临床上使用尼美舒利,更是慎之又慎。目前已有不少国家严禁12岁以下儿童使用尼美舒利。

 

 

 

“老牌药”的新问题——“药物警戒”函待加强

 

    尼美舒利作为上世纪末批准的药物,上市十余年才由媒体爆出“不良反应”新闻。这成了所谓“老牌药”的新问题。

    有媒体在报道该事件时,强调多种尼美舒利制剂系郑筱萸时代获批的“新药”,意指药品监管部门在新药审批过程中,对临床试验数据的不查,是造成今天尼美舒利药物不良反应的根源。此外,目前国家药监部门新闻发布会指出,尼美舒利“暂时无严重药物不良反应纪录”,也是了公众质疑的另一焦点。

  根据目前的新药审批法规,对于像尼美舒利这种已经在国外上市的品种,在国内作新药报批时,属于国家二类新药。二类新药由于已有在国外上市的经验,在临床试验的要求上相对宽松,仅做“验证性”研究。即便是按照一类新药的标准进行严格临床试验,以目前的试验规模(人数往往不足百人)、试验周期(多为数月、半年),许多可能的药物副作用都未必能够在临床试验阶段有所显露。

    上世纪六十年代,西方国家发生的“反应停”(沙利度胺)药害事件,造成上万名畸形“海豹儿”的出生。这让制药界认识到了药品的评价应延伸至上市后,尼美舒利药物不良反应的出现,再次从反面警示了药物上市后再评价的重要性。

   目前,药物上市后在评价的主要途径是“药物不良反应”监控。但是,我国目前的药物不良反应监测主要以医院报告为主,其他报告途径相对匮乏。据黄冈市第一人民医院王树平药师介绍,我国的不良反应报告90%来自来源于医疗机构,患者自购药品使用时出现的不良反应少有报告。去年国内“西布曲明”撤市晚于国外,也是源于药物不良反应监测的滞后。

   由此,就不难理解,为什么一面是民间对该药的副作用的质疑之声日渐增大,一面国家药物不良反应监测体系中“无异常记录”。“目前暂时无严重不良反应纪录”不能作为尼美舒利安全性的充分佐证,反倒可以说明我国的在药品风险管理中,“药物警戒”、“药物不良反应监测”函待加强。

 

尼美舒利风波的启示

 

     尼美舒利是否适合做儿科用药,这应当在药物流行病学的范畴内,进行大样本的药物不良反应病例研究后,得出结论。事件之初,媒体依据个案病例,盖棺定论式的冠以“夺命退烧药”,不免为时尚早,有失公允。

    新闻爆出后,生产厂家将此归咎为竞争对手的恶意所为,这又像转移视线的障眼法。儿科用药安全牵动天下父母心,厂家没有给消费者以药物安全性的确切、全面的回答,却上演了一出所谓民族工业与跨国巨头博弈的演义。这显然是“答非所问”。

     而对于我国药物风险管理体系而言,自近年“齐二药”、“欣弗”等严重药害事件后,尼美舒利儿科使用出现争议,这些都在警示我国目前的药品监管体系,在药物上市再评价、药物警戒观念,处方药管理、儿科用药立法等方面都有待加强和完善。

     

 



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