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NDM-1超级病菌流行的启示——论耐药基因的来源

已有 5978 次阅读 2010-8-19 06:31 |个人分类:生活点滴|系统分类:观点评述| 抗生素, NDM-1, 耐药菌, 耐药基因, 整合子

该文部分内容刊登于科技日报20100819日05版头条http://www.stdaily.com/kjrb/2010-08/19/node_1769.htm,

现贴出全文,供专家、网友批评指正

NDM-1超级耐药菌的启示

——论致病菌耐药基因的来源

 

811日著名医学杂志《柳叶刀》刊出研究报告“印度、巴基斯坦、英国发现新的病原菌耐药机制”,该文对新发现的耐药基因 “新德里-金属β-内酰胺酶基因(Delhi-Metallo-1NDM-1进行分子生物学、生物学、流行病学方面的研究。研究发现:NDM-1编码的“新德里-金属β-内酰胺酶”能够分解碳青霉烯抗生素,而后者是目前抗感染治疗中,迄今抗菌谱最广、抗菌活性最强的一类抗生素,广泛的应用于重症感染患者的治疗。

更为严重的是,初步判断NDM-1基因存在于细菌的质粒上,能够在微生物中自由传播。研究还发现,这种NDM-1广泛的存在于印度和巴基斯坦的病例中。携带有该耐药基因的大肠杆菌和肺炎克雷伯菌,对目前绝大多数抗生素包括内酰胺类、喹诺酮类、氨基糖苷类抗生素都具有耐药性。

此次导致病菌抗性的NDM-1不同于以往的三种金属β-内酰胺酶基因,加之,NDM-1能借助质粒在微生物间发生“水平基因转移”,可能造成该病菌的全球蔓延。目前的病例也证实,NDM-1耐药菌病例呈现从南亚向欧洲蔓延的态势。就此,英国健康保护署发出了“三级国家预警”。

八月份,在WHO宣布甲型H1N1流感疫情目前已进入尾声几天之后,人们又面临着“超级耐药菌”的威胁。虽然事发地远离重洋,但是,惊恐的情绪依旧在国内蔓延。

实际上,自从上世纪第二次世界大战期间,抗生素开始应用临床应用后,新型抗生素不断问世,而其耐药菌也不断出现。2008年《科学》杂志的文章“细菌的反击”这样记载:1943年青霉素大规模使用,1945年院内感染的20%金黄色葡球菌对其产生抗性。1947年链霉菌素上市,同年该药耐药菌出现;1952年四环菌素上市,1956年其耐药菌出现;1959年甲氧西林上市,1961年其耐药菌出现;1964年头孢噻吩上市,1966年其耐药菌出现;1967年庆大霉素上市,1970年其耐药菌出现;1981年头孢噻肟上市,1983年其耐药菌出现;1996年,发现万古霉素耐药菌。2001年利奈唑胺上市,2002年其耐药菌出现。而此后数年,仅有达托霉素等寥寥数种新型抗生素问世。

抗生素与耐药性如同“矛和盾”的关系,抗生素杀死微生物,耐药性又可以使微生物“免疫”抗生素。那么,导致这些耐药性的抗性基因到底从而何来呢?2008年《科学》杂志文章“自然环境中的抗生素与耐药基因”、2010年《自然》杂志文章“自然界中的耐药基因”都对此进行论述,两者观点基本相同。在自然界中存在着广泛的耐药基因。如产生抗生素的真菌、放线菌,其抗生素合成基因簇中本身就含有“耐药基因”。而且,在这些抗生素产生菌周围环境中,所生活的微生物,为了生存也会进化出“耐药基因”。动物活动、人类迁移、物理因素都能促使这些抗药基因的传播。而目前医疗、畜牧等行业中抗生素的广泛使用,以及生态环境中毒性物质的存在,又作为“筛选压力”,不断选择并进化了这些耐药菌。

如同,抗生素来源于自然界的放线菌和真菌一样,目前绝大多数的耐药菌体内的“耐药基因”也是来源自然环境中。微生物产生抗生素的最初目的是,为了抵御环境中的天敌或竞争者,而它自己是对抗生素的毒性“免疫”的。这是因为,编码抗生素的基因簇本身中往往就含有“耐药基因”。

此外,最近的研究表明,很多不产抗生素的微生物体内也存在“耐药基因”,这些耐药基因在细胞内主要起到代谢调控、信号传递的作用。

自然界中的“耐药基因”是可以通过质粒、插入子、整合子等媒介,在不同种、属的微生物间传递。尤其是“整合子”,它作为耐药基因的载体,甚至可以捕获多种耐药基因。当“耐药基因”在微生物间发生了“基因水平转移”。这些基因在新的宿主体内,功能也发生了变化。由最初的以代谢调控为主,变为了单一性的抵抗抗生素。使原来对抗生素敏感的病菌,对抗生素产生了免疫力。

 

耐药基因的由来(以下段落用于解释上图,建议该图放在显著位置,这也是这篇文章的新意)

自然界(非临床环境)中存在大量 “天然耐药基因”,这些基因本来处于原始宿主体内复杂的代谢调控网络中,扮演着信号传导、基因调控的作用。但当它们通过“基因水平转移”进入新的宿主体内后,由于这些耐药基因很难融入新宿主体内的代谢网络,它的功能发生了变化,表现为对抗生素的“耐药性”。而人类的抗生素滥用、环境污染,如同“筛选压力”,选择并进化这些整合有“耐药基因”病菌。使得后者最终成为临床上的“耐药菌”

在非临床环境中广泛存在着耐药基因,这是造成如今耐药菌泛滥的内因。而临床上的抗生素滥用,以及环境中的抗生素污染,则是造成耐药菌泛滥的外因。

目前临床上大量使用广谱抗生素和抗生素的二类、三类用药,将人类菌群中少量的耐药菌被筛选出来,并在病理组织上形成致病的优势菌菌群。《柳叶刀》杂志2008年曾刊出通讯,指出,我国医院内感染的致病菌有40%为耐药菌。耐药菌的增长率达26%,居世界首位。而这很大程度是因为,抗生素的不合理用药。据报道,在我国75%的季节性流感,被医生误用抗生素治疗。

此外,畜牧业、渔业中广泛使用阿莫新林、红霉素等抗生素用于动物的疾病预防。这些临床用药在非临床环境中使用,就造成了环境中的耐药菌在临床上也无药可医。

“自然界中广泛存在耐药基因”,这一事实已经促成了对“微生物耐药性”研究方法的改变。以前人们使用“药敏试验”来判定微生物是否对某一种抗生素具有耐药性。而现在,更倾向于采用PCR技术和分子杂交技术等技术,通量检测病原菌DNA中是否含有可能的“耐药基因”,这种技术为临床用药提供了更科学的指导。



https://blog.sciencenet.cn/blog-454912-354310.html

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