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后基因组时代生命科学发展的里程碑——评首“人造生命”的诞生

已有 6786 次阅读 2010-6-23 15:09 |个人分类:未分类|系统分类:观点评述| 后基因组时代, 合成生物学, Synthia, 人工生命, 辛西娅

该文部分内容刊发《南方周末》科技版、中科院《科学时报》头版“科技时评”,《中国医药报》“研发前沿”等。

关于“人工生命”的述评(未删节版)共分为四小节,主要想回答四个问题

1、人工生命“辛西娅”是怎么在科学家手中孕育,诞生的呢?

2、创造“辛西娅”的文特尔是怎样的一位科学家呢?

3、合成生物学是一门怎样的“造物术”呢?

4、它真的能像组装电路一样组装生命么?

 

 

引文

2010年5月,美国著名科学家克雷格·文特尔(Craig Venter)宣布,他们应用四种核苷酸人工设计、合成和装配了”丝状支原体丝状亚种” (Mycoplasma mycoides)的基因组,导入掏空遗传物质的山羊支原体(Mycoplasma capricolum)中,使这种无生命的空壳,重新获得了生命。“人造生命之父”——文特尔为世界上首个人工生命起名为“辛西娅”。

虽然,“辛西娅”还不是一个完整的合成生命,但却是人工生命征途上最重要、最关键的一步。人工生命“辛西娅”是怎么在科学家手中孕育,诞生的呢?创造“辛西娅”的文特尔是怎样的一位科学家呢?合成生物学是一门怎样的“造物术”呢?它真的能像组装电路一样组装生命么?本文将从现代生物学的角度,对以上问题做出科学的解释

 

2010年5月22日,国内各大媒体均以“世界首个人造生命在美诞生”为题,报道美国生物学家克雷格·文特尔(J. Craig Venter)在实验室中重塑“丝状支原体丝状亚种”的 DNA,并将其植入去除了遗传物质的山羊支原体体内,创造出历史上首个“人造单细胞生物”。

人造生命取名“辛西娅”(Synthia),意为“人造儿”。辛西娅,这个美丽动听的名字,短时间内给公众带来的不仅只是惊喜,还有争议,甚至是恐慌。科学家将这一历史创举誉为“生命科学领域决定性的时刻”,文特尔本人也宣称其改变了生命的定义,甚至有人预测他将因此获得诺贝尔奖。

但是,新闻媒体中广为使用的“首次合成人工生命”之说,并不科学。文特尔的成功之处,在于用化学试剂合成了人工染色体,并在另一微生物中显示出生物功能。DNA是决定生物性状的遗传密码,却不是生命的唯一组成部分。从这个意义上讲,文特尔只不过创造了部分生命。这项研究成果最为直接的意义,只是人造的支原体可以利用化学合成的染色体生存繁殖,并导致山羊的乳腺炎。 “首次创造生命”之说言之过甚。

事实上,文特尔本人在《科学》杂志上发表的文章题目却更为客观、严谨——“首次合成由化学合成基因组控制的细菌”。《科学》杂志的相关评论指出,这项研究成果其实并不是首次创造新的生命形式,科学的定义应该是“生命再创造”或“篡改生命”。因为辛西娅除了染色组是人工合成外,生命体的其他组分均是来自于已有生命形式。但是,无论如何,这项历时十五年、耗资4000万美元的科研成果,毕竟是人类生命科学发展的一大进步。英国《经济学家》将此成果与上世纪的原子弹爆炸相提并论,后者直接结束了第二次世界大战,但其意义多限人类对自然的破坏。而辛西娅的诞生则意味着人类创造了自然,利用该技术短期内可以为人类制造环保的燃料。而从长远的角度看,它的深远影响更是难以预估。

辛西娅的诞生,再次将文特尔推到新闻媒体的镁光灯下,这让人不禁想起十年前的一幕。文特尔代表自己的私人公司塞莱拉基因公司(Celera Genomics)和公共财政资助的国际人类基因组计划项目(HGP)负责人朗西斯·柯林斯联合宣布,完成了人类基因组草图的绘制。当年,文特尔研究人类基因组的商业动机为世人所不齿。极具戏剧色彩的是,十年后,同一主人公在人类历史上首次合成单细胞生物,舆论又是一片哗然。这次,批评家更是将此举比作“科学怪兽对上帝的冒犯”。

2000年,文特尔和柯林斯宣布完成人类基因组框架图时,人们对这一伟大工程报以了种种美好的愿景。可是,“后基因组时代”的十年,我们一方面看到了生命科学的发展突飞猛进,另一方面,不得不对HGP研究成果不能直接用于医疗实践表示遗憾。今年4月《自然》杂志推出专刊讨论,“人类基因组测序十年纪”。5月21日“首个单细胞生命”在文特尔手中诞生。这一历史突破,可视为是对“人类基因组测序完成十周年”的最好纪念,同时也是对近十年的“后基因组时代”生命科学迅速发展的最好诠释。

 

 

辛西娅——首个人造单细胞生物的前世今生

科学的发展总是循序渐进、水到渠成,而不是凭空捏造、无中生有。早在上世纪七十年代,生物学家就可以利用“DNA重组技术”,将DNA切割成的基因片段,并把它在大肠杆菌、酵母等细胞中表达。如今,无论是原核生物、真核生物都可以高效表达异源蛋白,并开始产业化应用,为人类生活直接服务。“细胞工厂”的观念逐步深入人心。从这个角度说,文特尔“创造生命”的工作,应该是“站在巨人的肩膀上”,而不应理解为“一个人的战斗”。(建议删去此段)

早在1995年,文特尔便开始了对生殖道支原体进行基因测序研究。选取生殖道支原体作为研究对象,只是因为它只有1条染色体和517个基因,是人类目前发现的基因组最小的生物。1999年1月,文特尔又进一步确定这些基因中的必需基因。并在《科学》杂志发表论文提出“最小基因组”的概念,即任何独立生存的生物,至少需要300 个基因才能保持生存,并大胆做出“十年之内可能出现人造生命”的预言。

2007年6月文特尔创立了被称为“造物术”的染色体移植技术,实现了完整基因组在物种之间的转移;2008年1月,文特尔合成丝状支原体的最小基因组;2009年,文特尔将丝状支原体的最小基因组移植到去除DNA的山羊支原体体内。2010年3月,文特尔证实含有人造DNA的山羊支原体能够正常生长繁殖。历时15年的孕育,“辛西娅”终于诞生。

退回十年,以上每一步工作都是异常艰辛,但是进入“后基因组时代”,被誉为“解析生命密码”的DNA测序变得成本越来越低,速度也越来越快。当年耗时数年、耗费数百万美元的工作,今天也许在几天内,仅花费几千美元就可以解决。另外,基因数据库内容不断扩充,DNA合成技术日臻成熟,染色体移植技术开始出现。因此,辛西娅的诞生,在业内人士看来并不突然。

文特尔——行走于科学与道德边缘的坏小子

“辛西娅”的父亲克雷格·文特尔,曾经是玩世不恭的坏小子,也曾是悲天悯人的战地医生,后来在生命科学领域又扮演预言家的角色,而今天,文特尔又充当了将为预言变为现实的魔法师。

在文特尔充满传奇色彩的个人经历中,先后被兄弟称为“无所事事,只忙着冲浪和泡妞”,被同事称作“专横霸道的希特勒”,被竞争对手称之为“喜欢炫耀卖弄,且有剽窃之嫌”,甚至,DNA之父——沃森则直接说其工作 “连猴子都会做”。他的批评者中不乏诺贝尔奖得主,而他的科研团队里同样有诺贝尔奖得主密尔顿·史密斯。

对于自己,文特尔这样在自传中描述,“我有可能已遭受不少于一百次死亡。在这份接近死亡的清单里,有幼年时的肺炎,也有横遭车祸”。这可以被理解为,成年后的文特尔骨子里面充满冒险精神,性格放荡不羁的最好解释。与众不同的个人经历,也促使文特尔将自己公司的宣传口号定为“发现绝不等待”。

文特尔1946年出生于美国盐湖城,一直到高中毕业,从未显示出过人的学习能力。值得一提的倒是,他曾打破过学校的游泳纪录。中学毕业后,文特尔参加了海军医院兵团,在新兵智力测试中,他得了最高分35000分。在越南战场,当他不断面临死亡震撼后,终于选择了从事生命科学研究的人生道路。随后他找到借口离开越南战场,回到了加利福尼亚。在圣迭戈大学获得生物化学学士学位,几年后又获得生理学和药理学博士学位,从此走上了科研之路。

人们不曾料想,这个从未就读于常青藤等名校的二流学生,却成为引发了生命科学界的悍然大波的“坏小子”。而文特尔近二十年光彩耀人的科研经历,甚至可以看作“人类基因组时代”和“后基因组时代”生命科学发展的编年史。

1984年,文特尔进入了美国国家卫生研究院。期间学到了快速辨识细胞中mRNA的技术,并将其应用在人类大脑基因的辨认。以这种方式发现的互补DNA(cDNA)称为表达序列标签(ESTs)。

1990年10月,人类基因组计划启动,先后美、英、日、法、德、中六国相继加入其中,按最初的设想,该项目将耗资30亿美元,在2005年完成全人类基因组的测序工作。

1991年6月,文特尔根据先前发现的EST开发出全新测序技术,被后人称为经典的鸟枪测序法(shotgun sequencing)。但是,后来有科学家批评道,该技术的测序结果并不精确。

1995年,文特尔利用鸟枪测序法,完成了第一个细菌(流感嗜血杆菌)基因组测序。具有讽刺意味的是,文特尔曾就此项目向美国国立卫生研究院申请资助遭到拒绝。

1998年5月,文特尔从“国际人类基因组计划”的团队中退出,成立了自己的私人公司“塞莱拉”,挑战六国研究联合研究机构。并宣称在三年内完成整个人类基因组的测序。文特尔的此举被批评者称为“为商业利益诱惑”,目的是抢在“国际人类基因组计划”完成前,将人类基因组图谱申请成专利,靠垄断人类基因组信息来谋利。

1999年1月,文特尔在美国科学促进协会年会上大胆预言,“十年之内可能出现人造生命”,并进一步提出“最小基因组”的概念。

2000年6月26日,在时任美国总统的克林顿最终斡旋下,文特尔与代表“人类基因组计划”的柯林斯共同宣布,人类基因组草图完成。两年前,文特尔公开与公共研究机构叫板,两年后最终与竞争对手一起站在领奖台上。同年7月,文特尔因此被评为《时代周刊》的封面人物。人类基因组框架图的完成,标志着现代生命科学由“基因组时代”跨向了“后基因组时代”。

2001年2月,文特尔将人类基因组测序报告独立发表在《科学》杂志上,而柯林斯带领的联合实验室的研究报告却同时发表在《自然》杂志上。两个研究组织同时公开他们的研究成果,但不是联合研究的成果。随后,人们发现塞莱拉基因公司所公布的“人类基因组图谱”,基本上就是文特尔自己的个人基因图谱。当媒体就此指责文特尔欺世盗名时,文特尔辩解道,是科学的好奇心促使他充当基因组测序的第一个志愿者。

2002年,由于人类基因组申请专利受挫,利用基因测序盈利的幻想就此破灭,文特尔又由提出了“以1000美元的价格为个人测序基因组”的商业模式。遭到塞莱斯公司董事会的拒绝,文特尔本人也被解雇。同年4 月,文特尔为以自己名字命名的科学基金会揭幕,并注资1亿多美元捐助基金会从事对基因的非营利性研究。同时,大胆提出,气候变暖等全球问题的解决有赖于以“人造生命”为代表的合成生物学的发展。

2005年,文特尔与其他人合伙建立了合成基因组公司(Synthetic Genomics),研究以经过改造的微生物生产可再生能源。

2007年7月,文特尔和诺贝尔医学奖得主汉密尔顿·史密斯领导的研究小组首次合成了一种新的染色体。标志着人类已从“了解基因序列”跃升至“有能力编写基因”的阶段。随后,文特尔试图将此申请专利,遭到公众谴责,被认为妄图制造道生物产业的垄断公司。同年9月,文特尔把自己的基因图谱呈现给世界。这是当时人类首个个体基因图谱。

2008年,文特尔因开创快速价廉全基因扫描新技术,被美国《科学》杂志评选为“2008 年十大科学突破”。同年,美国科学家詹姆斯·沃森的个人基因组图谱测序完成。更多的人认为,个人基因组测序是对 “DNA之父”为生命科学作出突出贡献的一种褒奖。但是,此举较文特尔的公布个人全基因组图谱晚了近一年。同年,文特尔将化学合成的四段DNA序列插入酵母细胞,使之复制并最终连接成为一个完整的人造染色体,该技术被《时代周刊评》为2008年十大科学发现。

2009年,文特尔将丝状支原体的最小基因组移植到去除DNA的山羊支原体体内,人造生命已现端倪。

2010年,距1999年文特尔对人工生命的预言仅仅超过了一年,人造生命”辛西娅“在预言家手里终于变为了现实。

人造单细胞生物的成功诞生,再次把文特尔推到后基因组时代生命科学研究的最前沿。

合成生物学——人工合成还是歇斯底里?

合成生物学是后基因组时代生命科学研究的新兴领域。早在本世纪初,它就已经成为现代生命科学的研究热点,2004年《技术评论》认为“合成生物学”将成为改变世界的十大技术之一;2005年《自然》杂志又刊发专刊介绍生物合成学的进展。然而,“生物合成学”真正进入大众视野,还是缘于“世界首个人造生命”的新闻事件。

合成生物学是后基因组时代生命科学研究的新兴领域。该学科通过对多种天然的或人工设计的生物学元件进行合理、系统的组装,实现生命系统的重构。该技术将“结构基因时代”的DNA解构发展为“后基因组时代”的生命建构。这一由破到立的方式转变,是生命科学不断发展的必然结果。

2002年,纽约大学的病毒学家埃卡德·维默尔宣布,利用购买的DNA片段,制造出了人工合成的脊髓灰质炎病毒。

2003年,美国麻省理工学院成立了“标准生物部件”登记处,收集标准生物部件,供全世界科学家索取,组装人造生命。

2005年,美国麻省理工学院的恩迪提出了合成生物学的思想体系,包括标准化元件的使用,标准组装方法以及系统的抽象化。

2010年,文特尔利用合成生物学的手段创造出世界首个单细胞生物。将合成生物学的发展推向了新的高度。

合成生物学的核心研究内容在于重塑生命。人们可以利用化学试剂直接合成染色体,进而创造新的物种。这种做法打破了“自然”与“非自然”的界限,因此,合成生物学的发展过程一直伴随着人们对该学科伦理道德的争论。对于保守人士来说,生物合成学是对“行使造物权利的上帝”的最大冒犯。生命合成学的重要成果 “人工合成”(Synthetic)则被称为“综合歇斯底”(Synthetic hysteria)。

但是科学的发展是不可逆转的,DNA的演化与变异将不再仅仅发生在自然界,它同样可以在实验室的试管中完成。通过对现有生物体有目的的改造,可以在未来使用“人工生命”合成新医药材料、生物燃料,并可以降解有机废物和吸收二氧化碳。这些应用才是生物学家开创合成生物学的真正初衷。

早在上世纪七十年代,生物学家就可以利用“DNA重组技术”,将长链DNA切割成有功能的基因片段,并把它在模式菌株中表达。如今,无论是原核生物、真核生物都可以高效的表达异源蛋白,并开始产业化应用。如利用大肠杆菌生产胰岛素、利用动物细胞生产疫苗抗体、利用转基因动物充当生物乳腺反应器。本世纪初“细胞工厂”的观念逐步深入人心。

合成生物学的应用,正是”细胞工厂“理念的延伸。利用该技术更为精确控制代谢途径,进行生物转化或合成目的蛋白。合成生物学可以通过构建“人工细胞”的方法,来解决诸如能源、材料、环保等社会问题。这也正是美国资源部倾资300万美元支持文特尔研究人工生命的真正用意。

当前,合成生物学的产业化应用已经初现端倪,美国两家企业已开始使用人工细菌生产生物燃料,制药公司赛诺菲-安万特公司已经获准使用合成生物学改造的啤酒酵母生产青蒿素。

28日美国国会能源和商务委员会收到的听证会内容简介文件写道:“人造生物学应用前景广阔,涉及健康、能源及环境。”

文特尔预言,合成生物学可以直接带来亿万美元的生物产业,也有人预言合成生物学将带来人类历史上的第三次工业革命。

我们期待着“合成生物学”能将高高在上的 “现代生物学”的尽快工程化,使之成为造福人类的工业生物技术。

 

人造生命——“像组装电路一样组装生命”?

借助合成生物学的研究成果,文特尔仅仅使用四瓶化学试剂就合成了人工生命“辛西娅”。一时间给人以“合成生物学”便是“造物术”的感觉。科学家认为,合成生物学可以通过合成生物原件,组装生物系统,来创造新的生命形式。有人就此评论,随着合成生物学的发展,人类可以像组装电路一样组装生命,从此将代替自然扮演“上帝”的角色。为此,公众对“合成生物学”展开了广泛的讨论。关于合成生物学,甚至还出现了“计算机造人”的误传。

“像组装电路一样组装生命”只是这合成生物研究思路的形象比喻。合成生物学是建立在基因组学、生物信息学、系统生物学等学科基础之上的现代生物科学,在它的发展过程中借鉴了电子工程的研究思路,如生命的遗传物质DNA,可以看作生命体的软件,生物膜等细胞器可以看作生命体的硬件。可以仿照计算机编程的方法,通过操作DNA来控制生命的遗传性状。也可以仿照利用电子原件组装计算机的方法,使用可以替换的生物转(bio-brick)组装生命。

但是,实际上细胞内部基因的表达调控、代谢网络如同蜘蛛网一样繁杂精细,往往是牵一发而动全身。功能基因的调控远不像电路板上晶体管开关那样的简单,细胞代谢网络的复杂程度也非电路板可比。正因如此,即便,生命科学高度发达的今天,文特尔使用已经精简的“最小基因组”,移植到掏空遗传物质的支原体体内,实验进展的也不风顺。在后基因组时代,基因测序和DNA合成已经技术成熟、成本低廉,所以,一直到组装细菌人工染色体都没有问题。问题就是出在,正确的DNA序列植入到“空宿主”体内后却不正常工作。这一问题,最终通过“甲基化修饰”得以解决。这种序列正确的DNA组装成结构正确的染色体,在胞内发生沉默,其实已经涉及到表观遗传学、系统生物学的研究内容。此外,外源基因的插入表达,还会造成细胞原有代谢途径的改变,等等。创造人工生命远不像拼接电路,垒积木那样简单。这也正是人类基因组破译十年后,其研究成果不能直接应用于医疗的的原因。

从科学的意义上说,人工生命的诞生,标志着合成生物学已经可以简单的改造生命。人类从读取基因序列的阶段跃升至编码基因的阶段。但合成生物学远没有发展到可以任意创造生命的程度。合成生物学的进一步应用还有赖于系统生物学的长足发展。

其实,业内人士关注合成生物学的这次突破,不在于其“创造生命”。辛西娅简单的只是能引成山羊乳腺炎的支原体,离复杂高等的生命体还相距甚远。“任意创造生命”既不是目前合成生物学发展程度所能企及的,也不是该学科的最终目的。科学家们真正关心的是,如何利用改造的生命体为人类服务

结语

当生命科学进入后基因组时代的第十年,合成生物学开始制造人工生命。我们感叹于现代科技的高度发达。但这项研究成果不应当看做是,人类征服自然的手段。我更愿意将此看做是,自然教授给人类的又一新知,是人类“道法自然”的更高境界。面对“人造生命”带来的种种困惑,让我们重温诺贝尔奖得主史怀哲,在一个世纪前关于“敬畏生命”的论述:

有思想的人体验到必须像敬畏自己的生命意志一样敬畏所有的生命意志,他在自己的生命中体验到其他生命。对他来说,善是保存生命,促进生命,使可发展的生命实现其最高价值。恶则是毁灭生命,伤害生命,压制生命的发展。这是思想必然的、绝对的伦理原理。

 



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