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[转载]新冠感染与男性那些事

已有 5630 次阅读 2023-1-3 21:18 |个人分类:泌尿男科|系统分类:科研笔记

新冠感染与男性那些事

        最近看到新冠感染与男性性健康的很多资料,感到是有参考价值的,现总结分享一下。

        第一篇来源于《中国男科学杂志》。新冠肺炎对男性生殖和性功能影响的研究进展。

        世卫组织于2020年1月31日将新型冠状病毒(SARS-CoV-2)引起的新冠肺炎(COVID-19)确定为国际关注的突发公共卫生事件。新冠肺炎临床表现除肺部症状外,还存在不同程度的肺外器官损伤。自疫情爆发以来,越来越多的证据证明了COVID-19影响着男性生殖和性功能。目前,COVID-19仍在全球蔓延,因此我们必须了解SARS-CoV-2对男性健康方面的不利影响,从而采取相应的预防措施和治疗手段。本文对新冠肺炎在男性生殖和性功能方面影响的可能机制、临床表现等的研究进展综述如下。

        一、病毒致病性

        SARS-CoV-2通过病毒自身的刺突蛋白(SpikePro-teins,简称S蛋白)与人体组织中的血管紧张素转换酶2(ACE2)结合,介导病毒进入宿主细胞。在与ACE2结合之前,跨膜丝氨酸蛋白酶2(TMPRSS2)作为S蛋白的引物,对其进行水解实现病毒-细胞融合。也就是说,TMPRSS2启动S蛋白来增强ACE2介导病毒进入细胞的过程。由此可见,ACE2和TMPRSS2在COVID-19的感染机制中发挥重要作用。因此,人体中自然表达这两种蛋白质的组织器官更易受SARS-CoV-2感染。一项研究表明ACE2在肾小管细胞,睾丸支持细胞、间质细胞和精原细胞中高表达。另一项研究通过在单细胞转录组中分析ACE2在成年男性睾丸中的表达模式,发现了ACE2主要表达在人类睾丸中的精子、间质和支持细胞中。这些发现表明,SARS-CoV-2可以感染男性性腺并导致男性生殖功能障碍。

        二、COVID-19对男性健康影响的发病机制

        (一)SARS-CoV-2直接浸润睾丸

        SARS-CoV-2通过与ACE2受体结合直接感染并损伤细胞。在睾丸中,生精细胞、间质细胞和支持细胞等几种主要细胞类型均高度表达ACE2mRNA。睾丸中ACE2的高表达使睾丸成为该病毒的潜在靶点,间质细胞和支持细胞表达ACE2,使其成为SARS-CoV-2感染的潜在部位,随之影响精子的产生。间质细胞主要分泌睾酮(Testosterone,T)来促进体内精子的产生及成熟。支持细胞在睾丸中主要起营养、结构支持和维持免疫的作用。因此,SARS-CoV-2感染后精子的产生和发育可能会受到影响。一项研究表明,一位COVID-19患者中检测出其生精细胞损伤、间质细胞数量减少及中度淋巴细胞性炎症。美国一项研究收集了6名死于COVID-19的男性睾丸尸检标本,通过对标本进行组织病理学检查发现,6例样本中有3例样本的精子受损。在电子显微镜下,还观察到了一名患者的生精小管中存在带刺的病毒颗粒。对该尸检患者进行组织形态学分析,发现其生精小管基底膜透明化、增厚并伴有巨噬细胞和淋巴细胞浸润。此外,对这6个标本进行免疫荧光分析,结果显示感染SARS-CoV-2的男性,睾丸内ACE2表达量越高,精子受损风险越高。

        (二)SARS-CoV-2引起的炎症反应

        细胞因子在睾丸功能中起着至关重要的作用,主要调节正常睾丸中精子产生和类固醇含量。病毒感染后细胞因子浓度升高可影响精子的发生以及类固醇的产生。SARS-CoV-2感染睾丸后产生的炎症反应导致白细胞介素IL-1β、IL-1α、IL-6和肿瘤坏死因子TNF-α上调,诱导炎症反应产生,干扰精子的发生。正常睾丸中具有血-睾屏障(BTB),它可以防止有害物质和微生物进入生精上皮,从而保证精子的正常产生。但在SARS-CoV-2感染的急性期,相关炎症可能会暂时影响血-睾屏障的完整性导致其不能阻止病毒的浸润和感染,病毒可通过存在于生精小管细胞上的ACE2侵入男性生殖道,从而可能影响精子的发生。此外,存在于间质细胞上的ACE2也可能影响局部微血管流动和通透性,并产生干扰间质细胞作用的炎症反应,从而抑制睾酮的产生。据了解,SARS-CoV-2感染后还可引起ACE2表达的增加,并促进典型的白细胞浸润的炎症反应,这也会影响间质和支持细胞的功能以及血-睾屏障的完整性。此外,更为重要的是,这些炎症细胞及其产物可以激活自身免疫反应导致自身免疫性睾丸炎从而损害生精上皮。据报道,感染SARS-CoV-2的患者会出现雄性激素分泌减少,黄体生成素(luteinizinghor-mone,LH)升高的现象。LH的升高会影响内皮细胞的通透性、微血管的血流量以及导致睾丸中液体积聚,从而促进炎症反应。李洪刚等研究分析了新冠肺炎患者的睾丸和附睾组织病理变化,发现这些组织中均存在水肿、充血、红细胞渗出的现象。与正常睾丸组织相比,COVID-19患者睾丸组织间质区域中T淋巴细胞和巨噬细胞的数量增加。

        (三)其他可能的机制

        (1)与COVID-19相关的发热引起的睾丸损伤

        生殖细胞必须在低于37°C的温度下发育。持续高烧会使得睾丸温度升高,导致生殖细胞变性和破坏。之前有研究报道显示高温会导致发生减数分裂的生殖细胞凋亡。发热是COVID-19患者的症状之一,因此可能会影响男性的生育能力。发热和睾丸温度升高导致精子损伤的假设已被学者们普遍接受。由于精子发生可能受到病毒相关发热的影响,精子浓度和活力等精液参数在病毒感染后72-90天内可能会降低。

        (2)抗病毒药物对男性生殖系统的潜在影响

         COVID-19的常见疗法包括使用抗病毒药物和糖皮质激素。临床中常用的抗病毒药物包括干扰素-α、利巴韦林、阿比多和磷酸氯喹。动物实验证明,利巴韦林在抗病毒的同时又会导致体内雄激素水平的降低,从而抑制精子的发生,并且有可能导致大鼠精子畸形;研究还表明,利巴韦林对精子DNA造成长达8个月的持续性损害。临床研究表明,利巴韦林和干扰素的联合治疗可以通过以精子数量减少为特征的生殖毒性从而影响男性的生育能力。此外,磷酸氯喹可影响雄性大鼠的精子发生和附睾功能,洛匹那韦/利托那韦可引起大鼠睾丸组织氧化应激损伤,从而导致精子发生异常。糖皮质激素也是治疗中的重要药物,它可扩张生精上皮的细胞间间隙,破坏血-睾屏障从而导致有害物质进入睾丸进一步抑制男性生殖功能。因此,在COV-ID-19患者接受联合抗病毒治疗的同时,应该严格监测男性患者的生殖功能。

        三、COVID-19对男性健康影响的临床表现

        (一)睾丸炎症

        由于睾丸细胞均高度表达ACE2,因此SARS-CoV-2通过与ACE2受体结合可直接感染损伤睾丸细胞,导致炎症发生。中国一项研究采集了6名死于COVID-19患者睾丸尸检标本并对其睾丸组织进行病理分析,其结果显示所有COVID-19患者的睾丸都表存在广泛的生殖细胞破坏,基底膜增厚,白细胞浸润,生精小管中精子数量极少,甚至没有精子;免疫组化分析结果显示其睾丸的生精上皮中IgG沉淀丰富。另一项研究随访了SARS-CoV-2感染后康复的34名男性患者,发现有6名患者(19%)出现阴囊不适,提示存在病毒性睾丸炎。上述研究可表明,SARS-CoV-2感染后可引起男性睾丸超微结构的病变。

        (二)性激素异常

        精子的产生需要黄体生成素和雄性激素的参与。男性睾丸间质细胞主要分泌睾酮来维持生精过程,LH可作用于间质细胞刺激睾酮的释放;睾丸支持细胞分泌的雄激素结合蛋白(androgen-bindingprotein,ABP)也参与生精,此过程可由卵泡刺激素(folliclestimulat-inghormone,FSH)来调节。凡是对睾丸间质细胞或支持细胞有损伤的都有可能导致生精失败,从而导致男性不育。T的基础水平在人群中差异很大;因此,血清T/LH比值可作为评价男性性腺功能的指标,并间接显示睾丸的健康状况。一项研究比较了119名SARS-CoV-2感染的育龄男性和273名年龄匹配的健康男性之间的性相关激素水平,结果显示,虽然COVID-19患者组血清T水平无统计学变化,但与对照组相比,血清LH水平较高,因此COV-ID-19患者组血清T:LH比值较低。这项研究提供了关于SARS-CoV-2对男性性激素存在不利影响的证据,提醒人们需要更多地关注SARS-CoV-2感染后康复的患者,尤其是加强对育龄男性的性腺功能的评估。

        (三)阴茎勃起功能障碍

        器质性阴茎勃起功能障碍(ErectileDysfunction,ED)的发病机制与内皮功能障碍有关。内皮细胞可以通过多种机制受到损伤,其中大多数会导致组织的氧化应激。内皮细胞损伤时,其产生NO的减少导致平滑肌细胞的松弛减少,血液供应减少从而导致ED。由于ACE2和TMPRSS2在内皮细胞中普遍存在,因此在SARS-CoV-2感染时会导致内皮细胞的损伤。一研究小组收集了2名COVID-19患者的海绵体组织,在活检样本中均发现了SARS-CoV-2RNA,并且通过免疫化学方法检测出海绵体中内皮细胞中NO合酶的表达减少,这项研究结果表明发生内皮细胞功能障碍的COVID-19患者可能会影响阴茎的血管床,从而引起ED。虽然这项研究的样本量小,但是我们也应高度重视COVID-19的严重程度是否是导致ED的危险因素。

        (四)SARS-CoV-2对精液的影响

        关于COVID-19患者的精液样本中是否存在SARS-CoV-2仍然存在争议。在新冠疫情早期,国内一项研究收集了38名COVID-19患者的精液。这38名患者中有23名已达到临床康复阶段,其余15名患者处于感染的急性阶段。通过对精液进行检测发现6名患者精液中SARS-CoV-2结果呈阳性,其中包括4名康复期患者以及2名急性期患者。然而,目前文献中的大多数报告都表明,在男性COVID-19患者的精液样本中无法检测出SARS-CoV-2。国外一研究从43名SARS-CoV-2感染康复期患者中收集了多种类型的体液样本,包括唾液,射精前尿液,精液和射精后尿液等。研究结果显示在43名患者中,有三名患者的样本中检测出SARS-CoV-2呈阳性,但在重新采样后被诊断为阴性。由于精液和尿液样本的收集不是完全无菌的,因此它们可能在样本收集过程中受到污染。尽管不能确定COVID-19患者精液中是否一定存在病毒,但有研究报告显示在SARS-CoV-2感染后,患者的精液参数明显降低。在一项前瞻性队列研究中,研究人员连续观察了84名COVID-19男性患者和105名健康男士对照,观察结果显示COVID-19患者在精液样本中表现出更高的ACE2酶活性和炎症因子水平。此外,与健康对照组相比,COVID-19患者组观察到精液量、精子的形态以运动状态、精子浓度都呈现显著降低的趋势。

        四、讨论和展望

        随着我们对COVID-19的了解越来越深入,其对男性生殖系统的潜在影响已逐渐引起公众的关注。本文将SARS-CoV-2对男性生殖系统影响的可能机制、临床表现及可参考的治疗做了简要汇总,但鉴于SARS-CoV-2是新发现的新型病毒,它对人类机体的影响仍有很多未知。

        幸运的是,目前对病毒的了解以及防治方面已经有了很大的进展。SARS-CoV-2感染引起的睾丸损伤以及睾丸中的氧化应激损伤都是存在有力的证据。据一项研究所示高剂量的抗氧化剂,如维生素C,已被证明是COVID-19患者的有效治疗方法,可缓解全身炎症和氧化应激反应。此外,由于抗病毒药物会对男性生殖系统带来潜在的不良影响,应根据不同的药物采取不同的防治手段。如利巴韦林对精子DNA持续长时间的损害,建议在抗病毒治疗后至少8个月内严格避孕。此外,糖皮质激素在抑制全身炎症反应的同时也会对男性生殖系统造成损伤,但研究表示短时间内低剂量使用该激素对生殖系统几乎没有影响。

        目前新冠疫情还在各个国家蔓延,病毒也在时刻变异着,从原来的“新冠”到现在的“奥密克戎”,都是传染性极强的。在未来,我们应继续进行更多的相关研究,进一步的了解SARS-CoV-2对男性生殖健康方面的影响,从而可以尽早的干预和治疗。

        第二篇是来自公众号“泌尿科那点事”初步报告发布|成年男性新冠感染康复后健康调查。

        随着国家对新冠感染疫情防控措施的调整,周边的人逐渐变成了“小阳人”,为了帮助大家正确认识新冠病毒感染,了解新冠感染后对于男性健康的影响,泌尿外科医生学习联盟发起了《成年男性新冠感染康复后健康调查》调研,前期收集了一部分很有意思的数据,我们将前期调研数据公布出来,拟将调研进行了分层,进行更深入的研究,还需要您继续支持和帮助。

        本次调研的基础数据如下:

        本次调研目前有效调研问卷超过300份(还在持续收集),全国31个省直辖市都有参与,具有一定的代表性。参与填写问卷人员中,其中医务人员占79.4%,平均年龄40岁,年龄最大的60岁,最小的24岁。学历情况是大学学历占62.24%,研究生学历占36.05%。已婚人员占80.95%,23%的人抽烟,71%的人偶尔饮酒。其中,康复后2周内,在获得性刺激后勃起的能力怎样这个问题的回答中,有差不多10%的人认为有勃起困难或无法勃起。因为没有感染前数据对照,这个数据说服力有限。康复后2周内,很容易就能快速勃起的几率有20%的人员回答“很少”或者“从来没有“。康复后2周内,对自己获得勃起能力的自信心的问卷中,有15%的人不自信或者完全不自信。说明本次感染新冠对于部分男性重拾性功能有一定的打击。康复后2周内,对于自己勃起时的硬度如何这个问题,有37%的人认为硬度属于4级,其他人员认为有不同程度的硬度影响,还有5%的人员硬度完全不行。16%左右的人对自己的勃起硬度不满意或者完全不满意。有30%的人员很少出现晨勃,还有6.5%的人员完全没有晨勃。康复后2周内,没有手淫或性生活的占到42%,当然还有43%的人一周有1-2次手淫或性生活。大部分人感染新冠后没有阴囊内疼痛不适和睾丸触痛发生,但有13%的人有部分隐痛或者明显触痛。

        第三篇也是来自同样公众号,“阳康”后急于性生活有风险。

        据国外研究显示,性活动中的RPP值(心率血压乘积值)相对于成年男子标准室内跑步机运动的RPP值与最高HR(心率)相似。在静息基线平均期间,RPP约为跑步机运动最大值的30%,在前戏期间约为其最大值的36%。在性高潮时,两种非性交活动的RPPs均为最大值的56%,而男性主导性交的RPP可达标准室内跑步机运动负荷的68%。换成大家好理解的话,也就是:男上位剧烈啪啪到高潮时,男性活动强度达到标准跑步机锻炼活动强度的近七成。 既然”啪啪“已经相当于中-高强度的运动了,那么”阳过“多久才开始比较安全呢?

        近日,世界卫生组织对《新冠病毒相关疾病康复指导手册》作了更新,在“体力活动与锻炼”这一章节,对感染后患者如何锻炼进行了具体指导。我们可以把性生活代入”中-高“强度运动来看一下怎么说。世卫组织建议,感染后应考虑将恢复锻炼分为5个阶段,每个阶段至少保持7天才能进入下一个阶段。人体感染新冠病毒后,当症状还没有消失或者正在用药物控制症状的时候,身体需要休息来抵御病毒和完成修复,不建议在此期间进行性生活。性生活的运动量,对照世界卫生组织《新冠病毒相关疾病康复指导手册》RPE评分至少为4-5分,也是就是性生活的活动量处于第三阶段,每阶段需要7天,也就是在“阳康”后至少需要14天。但每个人的身体状况有所差异,如果在性生活的过程中或其后出现:胸痛、明显心悸或心跳过快、与运动强度不匹配的呼吸困难、腿肿等,需要立刻停止性生活并及时就诊。如果出现疲劳程度或肌肉酸痛程度明显超过感染前、睡眠质量下降、运动后第二天晨起静息心率增加10次/分钟以上。这时,建议暂停运动,至少休息1~2天。最后提醒大家,无论是处于新冠发病期间,还是刚刚“阳康”,运动和活动都要循序渐进。性生活属于”中-高等“强度的运动,所以阳康后就急不可耐的进行性生活是很危险的!“阳康”后保证充足的睡眠,保证足够的营养,根据身体情况,循序渐进的活动和运动很有必要。

        第四篇来自于公众号“生殖医学空间”「阳康」后,多久可以备孕?(男女都该看看)。

        怀孕,自然状态下是通过一次或几次双人运动将各自携带遗传物质的“信使”进行重组。「阳康」后多久可以备孕,一方面要看男女双方的身体状态是否可以进行运动,从而帮助各自的遗传物质“相遇”,另一方面是遗传物质和其运载工具(精子和卵子)是否正常。所以,对于这个问题,大家要从这两方面来考虑是否准备好了。对于绝大多数无症状和轻症患者来说,想恢复正常同房,最好满足以下几个条件:1.发病后至少要休息10天;2.在开始双人运动前7天没有不适症状;3.已经停止所有治疗(比如服用对乙酰氨基酚);4.在进行循序渐进的恢复性锻炼和运动前,必须能够完成日常生活中的活动;5.在平地上走500米后没有过度疲劳或者呼吸困难等情况。进行至少2天的轻体力活动,比如散步或者慢跑等,不要进行力量训练。如果你在做这些轻体力活动的时候出现不适症状,立刻停止活动,并且休息24小时,观察症状是否缓解,如果可以缓解,再继续进行轻体力活动。完成前一阶段后,如果没有不适症状,接下来就可以尝试同房了。但刚开始也要注意控制一下强度,控制时间在半小时以内。如果有条件的话,还可以戴个能够实时监测心率手环或者手表,控制心率小于80%最大心率(最大心率=220-年龄)。另外,刚开始采用常规活动方式就可以了,尽量避免需要消耗大量体力的方式/姿势。总结一下,从感染后至少要休息10天,至少要无症状7天才能开始逐渐运动,经过至少2天轻体力活动,没有不适感之后,就可以尝试同房了。对于住院治疗的患者,「阳康」后想要备孕需要先经过医生的评估,等身体状况恢复后再尝试。

         实事求是地讲,目前还没有强有力的循证学指南来指导备孕时间。所以,我们只能从现有的一些研究中来初步评估,以下内容仅做参考。对男性来说,睾丸存在新冠病毒可与之结合的分子基础,但目前还没有可靠证据显示新冠病毒本身会造成睾丸损伤。不过,有研究发现,COVID-19感染住院后康复的患者中,精子总数、精子浓度、活动精子总数和前向运动精子数量会暂时减少。这说明COVID-19对睾丸的生精功能有不利影响,但这种影响可能可逆。与对照组相比,感染者进行第一次采样时的中位出院天数为56天,患者的精子浓度、活动精子总数和前向运动精子数均显著降低。而在出院后进行第二次采样的患者中(中位出院天数为84天),精液参数都明显增加。这表明精子数量有可能恢复。总活力和前向运动精子比例也有所增加,但没有统计学差异。这说明可能需要更长的时间才能恢复精子的活动力,或者这些人在感染COVID-19之前已经存在较低的精子活动力。由于人类的生精周期约为74天,目前的研究结果表明,COVID-19对男性精液的影响可能持续一个生精周期。一篇系统综述结果显示,从COVID-19感染中康复的男性,其精液量、精子浓度、精子总数和前向运动精子比例等精液参数低于未感染COVID-19的男性。所以,对于「阳康」后的备孕男性来说,在身体恢复后且没有不适症状时,可以检查一下精液常规。如果结果不太理想,可以等三个月左右再复查一次,精液结果大致恢复正常后再开始备孕。如果还是存在异常情况,可以咨询当地医生,看看是否需要医疗干预。

        对于女方来说,现有研究暂未显示新冠病毒感染对女性卵巢功能及辅助生殖结局有负面影响。所以,对于无症状和轻症患者来说,「阳康」来一次月经后就可以着手备孕了。当然,如果你实在不放心,也不太着急备孕的话,可以等上三个月(或者来三次月经)。一方面,从窦前卵泡发育到成熟卵泡经历持续生长期(1-4 级泡)和指数生长期(5-8级泡)大约需要85天,实际上跨越了3个月经周期。另一方面,这段时间也可以等等男方精子的恢复。对于感染程度较重的患者,需要遵医嘱等身体恢复后再考虑备孕。另外,还要跟大家说一下,如果你没等这么长时间,突然某天“中奖”了,也不用太过焦虑。虽然目前还没有这方面的研究,但如果你们本来就有怀孕的计划,妊娠后常规进行产检,遵医嘱就可以。

        在我的临床工作中,包括网上问诊在内,也有新冠感染后出现血精或者排尿困难等情况的,病例资料少,还不能说明存在某些问题的。

        目前这些资料基本可以提示,新冠感染是对男性的生殖性健康有一定影响的。因此新冠感染之后,男性那些事能推迟就推迟是比较好的。其实,具体推迟时限也是因人而异的,体质等诸多方面都会影响的。慎重起见,自行综合评估或者科学检测后,准确认为恢复,再行男性那些事,是靠谱的。




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