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锂盐激活内源性抗氧化系统延长寿命

已有 4019 次阅读 2016-4-12 17:18 |个人分类:自由基简史|系统分类:海外观察

英国伦敦大学学院的科学家团队已经识别出一种促使我们老化的蛋白质,也就是GSK-3(糖原合成酶激酶3)。GSK-3是一种在进化上非常保守的丝氨酸/苏氨酸激酶,普遍存在于哺乳动物真核细胞中,除去最早发现的调控糖原合成酶的活性外,GSK-3β还能作用于众多信号蛋白结构蛋白和转录因子,调节细胞的分化、增殖、存活和凋亡.在癌症神经退行性疾病神经精神类疾病等多种重大疾病的研究中,选择其作为治疗靶点,受到越来越多研究者的重视。


碳酸锂有明显抑制躁狂症作用,可以改善精神分裂症的情感障碍,治疗量时对正常人精神活动无影响,作用机制可能与抑制脑内神经突触部位去甲肾上腺素的释放并促进再摄取,对升高外周血细胞有作用。锂是治疗双向情感障碍最常用的药物,动物实验结果提示对许多临床相关疾病如老年性痴呆、抑郁症和中风都具有治疗作用。锂抗衰老延长寿命的作用主要在酵母和线虫实验中被证明,自2008年以来已经被广泛研究。锂延长果蝇寿命的抗衰老效应目前仍没有被确定,也存在一些相互冲突的证据。重要的是,日本流行病学研究发现饮水中含锂与居民寿命延长之间存在密切关系(Zarse et al., 2011),提示锂或许是一种抗衰老药物。但是对这种物质的作用基础仍然不十分清楚。最新在以果蝇为对象的一项试验中,科学家们发现GSK-3蛋白能够通过低剂量的锂进行关闭。结果科学家发现,果蝇的寿命延长了惊人的16%。这一研究真正的效应分子是Nrf2,这一分子被认为是抗氧化领域的总司令,是调节细胞内抗氧化酶和合成抗氧化物质的核心转录因子,正常情况下这一分子和另一个Keap1分子结合,难以进入细胞核发挥效应。但是在氧化应激等因素作用下,Nrf2可以和Keap分离,进入细胞核发挥效应。本研究发现,锂能通过抑制GSK-3的活性,但是并不是促进Nrf2Keap1分离,而是通过直接磷酸化Nrf2,并促进Nrf2发挥转录活性。如此说,这本质上属于一种动员内源性抗氧化抗衰老的策略。

不过,大剂量锂对于人类来说是致命的,也会带来一些额外的副作用,比如说恶心、腹泻、头晕、肌无力和疲劳,因此科学家们很可能寻找一种拥有同样效果的替代物。更深入了解GSK-3也能够帮助科学家们应对老年痴呆和帕金森症等老年疾病。大量研究表明,一种来自天然植物的成分萝卜硫素,具有激活Nrf2的强大作用,因此能产生类似的抗衰老作用。使用小剂量锂的优点应该是简单便宜,而萝卜硫素价格高昂,可能安全性好一些。

哈弗大学的Jorge Ivan Castillo-Quan博士曾就职于英国伦敦大学学院,他是这项研究的首席作者。他声称:“发现GSK-3是锂作用的靶点让我们非常兴奋。这意味着,如果这项研究能够让我们寻找到一种新疗法,所有与老化相关的疾病如糖尿病、肥胖、动脉硬化和癌症都可能在不久的将来进行预防(动员开展相关研究的广告词)。这项研究有着比延长寿命更加令人兴奋的未来。目前许多人在对延长寿命研究争论不休,这其实关系到延长健康。如果这种药物能够将老年痴呆症从75岁延后到90岁,那也是非常有价值的。我们并不想一定活到110岁或者120岁,但是我们希望更持久的健康寿命。”

这项研究已经得到马克普朗克研究所生物老化研究部门和欧洲分子生物学实验室科学家的帮助,下一步将探索如何操控老鼠等小型哺乳动物体内的GSK-3蛋白,灵长类和人类的研究后续也将依次进行。

http://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247%2816%2930297-2 



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