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吸氧就可治疗癌症

已有 20564 次阅读 2015-3-7 09:03 |个人分类:自由基简史|系统分类:观点评述

最新动物实验研究发现,吸氧可提高免疫细胞杀死肿瘤的能力,提示医院内常规的吸氧或许能成为肿瘤免疫治疗的辅助手段。这一振奋人心研究由美国东北大学新英格兰炎症与组织保护研究所和匹兹堡大学合作完成,结果发表在34日的《科学》子刊《科学转化医学》杂志上。

德国生理学家瓦尔堡(Otto.Warburg 18831970),在1924年提出一个观点,认为癌症的产生是由于细胞糖无氧酵解增强加上氧消耗量降低造成的。这个被称为瓦尔堡效应,一直在肿瘤学研究中存在很大争议。不过肿瘤快速生长会消耗更多的氧气,而且血管的生长速度往往无法和肿瘤生长匹配,这导致实体肿瘤内细胞多处于缺血缺氧状态。

腺苷是一种遍布人体细胞的内源性核苷,是用于合成三磷酸腺苷(ATP)、腺嘌呤、腺苷酸、阿糖腺苷的重要中间体。外源性腺苷可直接进入心肌细胞,经磷酸化生成腺苷酸,参与心肌能量代谢。腺苷还能扩张冠脉血管,增加血流量。作为一种心肌保护剂,腺苷被用于临床。关于腺苷的心肌保护效应,有学者认为是研究心肌缺血预适应过程中发现的。缺血预适应这个概念是1986年由美国murry教授率先发现并提出,就是非致死性缺血能引起目标心肌对抗致死性心肌缺血损伤,学术思想应该来自环境适应和低氧耐受。在研究预适应基础过程中,学者们发现缺血会导致组织细胞释放大量腺苷,腺苷通过其受体启动细胞耐受能力。

正常情况下,机体可以依赖完整的免疫机制来有效地监视和排斥癌变细胞,在细胞免疫方面,T淋巴细胞、抗体依赖性细胞毒细胞、NK细胞和巨噬细胞对肿瘤细胞均具杀伤作用。如果癌变细胞本身或上述免疫细胞功能发生改变,则可能逃脱机体免疫系统的清除,恶性增生形成肿瘤。近年来研究发现,NK细胞等肿瘤免疫细胞的腺苷A2A受体活化可促使机体产生免疫耐受。

有研究发现,癌细胞和心肌细胞一样,也会在缺氧情况下产生和释放腺苷。作为一种信号转导分子,腺苷能阻断肿瘤免疫反应,从而保护癌细胞不受T细胞及自然杀伤细胞的攻击。(这个和前几天有研究发现一种细菌抑制肿瘤免疫能力很类似)。过去许多研究试图用阻断腺苷的策略,本研究通过纠正肿瘤细胞缺氧,减少腺苷释放的策略。

根据最新研究,空气中的氧气浓度为21%,如果呼吸60%的氧气就足以削弱肿瘤缺氧导致免疫抑制作用,给一种肺癌和一种转移性乳腺癌小鼠模型呼吸60%的氧气,能明显缩小肿瘤,提高动物存活率。

研究发现,吸氧后肿瘤细胞周围环境变得对免疫细胞更友善,允许更多T细胞和自然杀伤细胞穿透肿瘤。免疫疗法(如注射抗肿瘤T细胞)联合吸氧后,小鼠肺癌肿瘤体积缩小效果比单纯免疫疗法更明显。正因为这项研究,目前有一个针对肺癌病人的临床试验,其正在测试补充氧气与一种癌症疫苗的组合疗法。

这项研究属于癌症的免疫疗法范围,尽管免疫疗法的理念已有一个世纪,但免疫治疗策略方面的发展十分缓慢。本研究无疑是令人兴奋的。如果这种方法能够在人类也发挥作用,由于方便使用,易于同其他的癌症免疫疗法联合使用,这或许能开启抗肿瘤免疫疗法的新纪元。

博主联想:氧气是生命不可缺少的,对人体也是有毒的气体,长期呼吸纯氧对肺损伤十分严重,呼吸60%氧气(准确说,是氧分压为60 kPa,浓度和气体效应不相关,例如在高原上发生缺氧,但氧气比例也是21%,但分压下降)或以下就比较安全,可长时间呼吸。有人或许觉得,如果用高压氧,可以增加氧气的效应,是否能获得更理想的效果。当然有可能,不过高压氧毒性更大,所以只能短时间用,效果好不好,需要实验证明。我们单位有前辈多年前曾经用高压氧联合化疗治疗癌症的研究,也有联合放疗的探索,尤其是和放疗结合,因为氧气本身是放射增敏剂,可以提高放射治疗效果,不过理论上也对正常组织带来更多危害,所谓副作用也可能会大。也有一种思路是用血流调节药物,例如有学者用血管紧张素,因为这个药物对肿瘤血管没有作用,对普通血管有收缩作用,那么可以使肿瘤血液供应相对增加,不就可以实现和吸氧类似的效果了。既然细胞释放腺苷是一种应激反应,减少腺苷释放的策略或许不只是缺氧一个思路,用一些抗应激的其他手段如低温或许也可以。

原文

Immunological mechanisms of the antitumor effects of supplemental oxygenation.pdf

Hatfield SM1,Kjaergaard J1, Lukashev D1, Schreiber TH2, Belikoff B1, Abbott R1,Sethumadhavan S1, Philbrook P1, Ko K1, Cannici R1, Thayer M1, Rodig S3, KutokJL3, Jackson EK4, Karger B5, Podack ER2, Ohta A1, Sitkovsky MV6. Immunologicalmechanisms of the antitumor effects of supplemental oxygenation. Sci Transl Med.2015 Mar 4;7(277):277ra30.

Antitumor T cells either avoid or are inhibited inhypoxic and extracellular adenosine-rich tumor microenvironments (TMEs) by A2Aadenosine receptors. This may limit further advances in cancer immunotherapy.There is a need for readily available and safe treatments that weaken thehypoxia-A2-adenosinergic immunosuppression in the TME. Recently, we reportedthat respiratory hyperoxia decreases intratumoral hypoxia and concentrations ofextracellular adenosine. We show that it also reverses thehypoxia-adenosinergic immunosuppression in the TME. This, in turn, stimulates(i) enhanced intratumoral infiltration and reduced inhibition of endogenouslydeveloped or adoptively transfered tumor-reactive CD8 T cells, (ii) increasedproinflammatory cytokines and decreased immunosuppressive molecules, such astransforming growth factor-β (TGF-β), (iii) weakened immunosuppression byregulatory T cells, and (iv) improved lung tumor regression and long-termsurvival in mice. Respiratory hyperoxia also promoted the regression ofspontaneous metastasis from orthotopically grown breast tumors. These effectsare entirely T cell- and natural killer cell-dependent, thereby justifying thetesting of supplemental oxygen as an immunological coadjuvant to combine withexisting immunotherapies for cancer.



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