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自由基生物学简史

已有 9997 次阅读 2014-6-24 07:47 |个人分类:自由基简史|系统分类:科普集锦

一、从化学到生物学

1900年,俄裔学者有机化学教授Gomberg在密歇根大学博士后工作期间,证明了三苯甲基自由基能稳定存在,奠定了自由基化学的基础。也是人类第一次知道,自由基是可以独立存在的物质形式之一。但是发现自由基和生物之间也存在关系要等待半个世纪。

20世纪最伟大的科学进展主要是在物理学领域,尤其是量子力学和相对论的提出,称为20世纪科学史的标志。在20世纪初,伦琴发现的X射线是一个传奇,给随后的物理和化学研究带来重要影响。

X射线是波长介于紫外线和γ射线间的电磁辐射。X射线是一种波长很短的电磁辐射,其波长约为0.01~10nm之间。由德国物理学家W.K.伦琴于1895年发现,故又称伦琴射线。伦琴射线具有很高的穿透本领,能透过许多对可见光不透明的物质,如墨纸、木料等。

1895118日晚,伦琴陷入了深深的沉思。他以前做过一次放电实验,为了确保实验的精确性,他事先用锡纸和硬纸板把各种实验器材都包裹得严严实实,并且用一个没有安装铝窗的阴极管让阴极射线透出。可是现在,他却惊奇地发现,对着阴极射线发射的一块涂有氰亚铂酸钡的屏幕(这个屏幕用于另外一个实验)发出了光。而放电管旁边这叠原本严密封闭的底片,现在也变成了灰黑色—这说明它们已经曝光了!

这个一般人很快就会忽略的现象,却引起了伦琴的注意,使他产生了浓厚的兴趣。他想:底片的变化,恰恰说明放电管放出了一种穿透力极强的新射线,它甚至能够穿透装底片的袋子。不过目前还不知道它是什么射线,于是取名“X射线”。

随后,伦琴开始了对这种神秘的X射线的更多研究。他先把一个涂有磷光物质的屏幕放在放电管附近,结果发现屏幕马上发出了亮光。接着,他尝试着拿一些平时不透光的较轻物质—比如书本、橡皮板和木板—放到放电管和屏幕之间去挡那束看不见的神秘射线,可是谁也不能把它挡住,在屏幕上几乎看不到任何阴影,它甚至能够轻而易举地穿透15毫米厚的铝板!直到他把一块厚厚的金属板放在放电管与屏幕之间,屏幕上才出现了金属板的阴影,看来这种射线还是没有能力穿透太厚的物质。实验还发现,只有铅板和铂板才能使屏不发光,当阴极管被接通时,放在旁边的照相底片也将被感光,即使用厚厚的黑纸将底片包起来也无济于事。

接下来更为神奇的现象发生了,一天晚上伦琴很晚也没回家,他的妻子来实验室看他,于是他的妻子便成了在照相底片上留下痕迹的第一人,当时伦琴要求他的妻子用手捂住照相底片。当显影后,夫妻俩在底片上看见了手指骨头和结婚戒指的影像。伦琴发现X射线后仅仅几个月时间内,它就被应用于医学影像。

189615日,在柏林物理学会会议上展出了很多X射线的照片,同一天,维也纳《新闻报》也报道了发现X光的消息。这一伟大的发现立即引起人们的极大关注,并很快传遍全世界。在几个月的时间里,数百名科学家为此进行调查研究,一年之中就有上千篇关于X射线的论文问世。18962月,苏格兰医生约翰·麦金泰在格拉斯哥皇家医院设立了世界上第一个放射科。

伦琴虽然发现了X射线,但当时的人们——包括他本人在内,都不知道这种射线究竟是什么东西。直到20世纪初,人们才知道X射线实质上是一种比光波更短的电磁波,它不仅在医学中用途广泛,成为人类战胜许多疾病的有力武器,而且还为今后物理学的重大变革提供了重要的证据。正因为这些原因,在1901年诺贝尔奖的颁奖仪式上,伦琴为世界上第一个荣获诺贝尔奖物理奖的人。人们为了纪念伦琴,将X射线命名为伦琴射线。

现在,我们都了解许多射线包括紫外线、X射线α射线和γ射线都可以对生物和人类产生严重伤害,进行非常短时间X射线检查都可以诱发基因突变。但这样的知识在100多年前,就连最聪明的科学家都一无所知。很显然,伦琴发现了X射线,但丝毫没有意识到X射线可以对人体产生危害,否则他不可能让其妻子暴露在X射线中。不仅X射线,甚至此后发现的对人体危害更恶劣的射线,例如γ射线和α射线,科学家发现并研究了许多年才意识到问题的严重。这里顺便要说一下另两位超牛科学家。

一位是卢瑟福,伟大的物理学家和伟大的物理学导师最著名的发现是证明了原子的中心存在原子核,在进行这一著名实验中,他采用的工具是用α射线,1910年,卢瑟福带领学生用α射线轰击金属片,本来过去人们认为原子是一种质量均匀的颗粒,结果神奇的结果发生了,按照原来的估计,α射线应该随机穿越金属片,但是并不是这样,似乎很少一部分α射线遇到了一些坚硬的核,根据计算这种分布在原子中心部位的核体积很小,但质量很大,于是他根据这个实验提出了原子核的概念。不过在他的学生回忆这个实验中,有一个细节,因为但是但观察手段需要用肉眼,每个观察者很短时间就无法承受观察对眼睛导致的疲劳感觉,其实他们正是眼睛受到了射线的伤害,也是早起记录到关于射线有害的文献。

居里夫人是伟大的物理学家,她最著名的科学发现是她与丈夫皮埃尔居里共同发现了放射性元素钋,之后又发现了元素镭。我们知道放射性元素可以自动发射出射线,而且这些射线可以导致机体危害。2011年,日本核电站爆炸留给我们的最重要记忆就是人们担心放射性元素污染对人体健康的威胁。但是上个世纪初期,科学家丝毫不知道放射性物质的危害,正是由于居里夫人长期接触放射性物质,193474日因恶性白血病逝世。

1903年,法国物理化学家Victor Henri发现,酶催化活性主要决定于酶和反应底物之间的结合强度。他的工作后来被德国生物化学家Leonor Michaelis和加拿大物理学家Maud Menten通过对蔗糖水解成葡萄糖和果糖的酶催化过程进行研究,证明了Victor Henri的发现,1913年,他们提出该酶反应动力的数学模型。这种酶催化模型在生物化学领域被称为Michaelis–Menten动力学模型。就是这个德国Michaelis教授,在1931年提出生物体内某些酶催化的氧化还原反应并不是一步完成,应存在中间过程或者存在中间产物,这种中间产物带有不成对电子,显示出自由基的特征,他将中间产物自由基定名为半醌,许多研究证明,他的这种观点是正确的。也就是说,早在1931Michaelis教授已经根据自己的研究和研究证据证明生物体内存在自由基,不过这种观点只收到酶学研究领域的注意。关于生物体内是否存在自由基,或者自由基是否具有重要生物学效应,在很长时间内并没有受到生物医学领域的丝毫重视。

由于早就注意到高压氧和放射线存在毒性,通过对氧和放射线对人和动物的毒性,有人提出,氧中毒和放射毒性存在一个共同的病理基础,那就是自由基的增加导致了机体的氧化损伤。这正是上个世纪50年代Rebbeca Gershman等根据前人和自己的研究总结出的推论。这个时代,大多数生物医学领域的学者都不清楚正常情况下人体和动物体内是否存在自由基。虽然有从事酶学研究的学者提出一种观点提示机体内本来就存在自由基,但一方面没有直接证据,另一方面大家不太容易接受将自由基这种有毒成份作为机体的成份。这种重要发现没有受到人们的重视。

自由基与衰老的关系是自由基研究领域的重要内容,也是最为系统的一个分支。1956年,著名衰老学家Harman D教授提出衰老的自由基理论。他的主要依据之一就是上世纪中叶,Rebbeca Gershman等提出,氧中毒和放射毒性都是自由基增加引起。另一个依据是寿命和代谢率有关,而代谢率和耗氧量有关,氧气消耗越多,寿命越小。

衰老一直是科学家非常有兴趣的课题,尤其是随着人口老龄化时代的到来,使得科学家对如何控制衰老的兴趣不断增加。早年有学者把生命定义为抗死亡能力的总和,现在有学者提出,衰老是伴随年龄增加,机体发生的各种改变的积累,年龄增加是线性的,但衰老的速度随着年龄的增加呈现指数增加,也就是说,年龄越大,衰老的速度越快。目前普遍认为,衰老是由引起细胞损伤和死亡的各种内在和外界因素共同作用的结果。关于衰老的理论有300多种,衰老的程序性和自由基理论最为公认。在众多关于衰老的理论中,有的理论是其他理论的一部分,有一些只是描述衰老的现象,如基因突变、蛋白质糖化氧化、激素合成障碍、端粒缩短学说等,几乎所有上述变化都是继于自由基损伤。自由基理论的前提是认为衰老是一个受到遗传和环境因素共同负责的过程,衰老的许多具体改变,如不利环境因素、疾病和内源性衰老过程等,都是由自由基反应引起的。通过大量对自由基引起生物大分子氧化损伤的研究,以及各种抗衰老动物实验研究,均显示氧化损伤确实是各类衰老的共同原因。

Harman教授提出自由基衰老理论后不久,1972年,为了说明线粒体损伤在机体衰老过程中的重要性,Harman认为线粒体的能量代谢是自由基产生的最主要来源,自由基产生引起生物大分子的氧化损伤是导致细胞老化并最终导致机体衰老。这个时期,人们对自由基的基本看法是,自由基是有毒的,是放射线和氧气毒性引起机体损伤的基础,随着损伤的增加,人会逐渐衰老。

自由基虽然是衰老的重要因素,但肯定不是全部因素,无论是否正确,但确定的事实是自由基衰老理论大大推动了自由基生物医学的快速发展,更重要的是,后来的许多发现存在许多和自由基理论完全相违背的证据,并逐渐让科学家认识到自由基是生命过程中十分重要的物质,没有自由基的参与,生命活动根本无法正常完成,这显然是自由基理论开始没有预料到的后果。

随着自由基生物医学研究的发展,人们逐渐把自由基引起衰老的研究逐渐扩展到更多领域,例如各种伴随衰老的疾病,如老年性痴呆、动脉硬化和糖尿病都和自由基损伤存在密切关系。后来的研究逐渐深入到细胞水平,证明和许多疾病相关的细胞凋亡和坏死都是自由基损伤的结果。

二、抗氧化之争

对自由基衰老理论最严重的挑战是关于抗氧化剂的临床研究结果。人体属于需氧生物,体内存在自由基大多数呈现出氧化性,因此推测使用抗氧化剂如维生素CAE等应该能产生预防氧化损伤,甚至提高寿命的作用。这方面最著名的例子是获得两个诺贝尔奖的美国化学家和社会活动家莱纳斯卡尔鲍林(Linus Carl Pauling)。鲍林教授是量子化学和分子生物学奠基人,他用量子力学理论对化学键的研究使他获得了1954年诺贝尔化学奖,1962年由于在推动人类和平方面的贡献,他获得诺贝尔和平奖,从而成为惟一一位先后两次获得诺贝尔奖的科学家。1994819日,美国著名化学家鲍林以93岁高龄在他加利福尼亚州的家中逝世。鲍林曾被英国《新科学家》周刊评为人类有史以来20位最杰出的科学家之一,与牛顿、居里夫人及爱因斯坦并肩。爱因斯坦都曾由衷地称赞鲍林是真正的天才。

在美国,有一场围绕维生素C延续了20多年的大论战,至今余波未了。论战一方的当事人就是鲍林,论战的主要焦点就是他长期他极力主张超大剂量服用维生素C。鲍林自称是化学家、物理学家、结晶学家、分子生物学家和医学研究者。他不是医生,可他偏偏引发了医学领域一场旷日持久的大论战。他提出了对维生素作用的新观点,尤其是主张超大剂量服用维生素C

根据自己多年的研究,鲍林于1970年出版了《维生素C与普通感冒》一书。鲍林在书中提出,每天服用1000毫克或更多维生素C可预防感冒和抗病毒。这本书受到众多读者的赞誉,被评为当年的美国最佳科普图书。可是医学权威们激烈反对鲍林的论点。有的说没有任何证据能够支持维生素C可以防治感冒的观点。有的说这对预防或减轻感冒没有什么用处。美国NIH也警告人们,每天服用1克以上能预防感冒的说法是证据不充分的。美国医学协会发表声明,说维生素C不能预防或治疗感冒。只有少数科学家和几百位普通病人强烈支持鲍林。攻击鲍林的人说他根本不是医生,没资格谈论维生素C防治感冒这样的医学问题,甚至有人把他讥讽为江湖骗子或江湖游医式的宣传。尊重鲍林的人则叹惜他晚年不安分,说他完全可以安享荣耀,可他非要闯入医学领域,医学离他熟悉的化学太远。

然而鲍林不管那些冷嘲热讽,并继续我行我素。1979年,他和主任医师卡梅伦博士合作出版了《癌症和维生素C》一书,建议每个癌症患者每天服用10克或更多维生素C,建议癌症患者尽可能早地开始服用大剂量维生素C,以此作为常规治疗的辅助手段,并声称这种简单方法将十分显著地改善癌症治疗结果。权威们更无法接受大剂量维生素C治疗癌症的看法。鲍林曾经8次向国家癌症研究所申请基金,希望通过动物实验获得证据,全部申请都被否定,他只能靠个人资助来研究。他和卡梅伦博士自1971年后开展过口服和静脉注射10克维生素C治疗晚期癌症的研究,他们1976年合作发表的临床研究论文中声称经过治疗的100名晚期癌症患者比对照组存活时间延长了4倍,但在1982年有人对该研究进行的重新分析发现对照组设置不合理,治疗组患者病情明显比对照组轻许多,根本不属于真正的对照实验。后来梅奥诊所重新进行的临床研究,发现大剂量维生素C和安慰剂对照没有任何治疗区别。现在国际医学领域认为,维生素C治疗感冒和肿瘤的说法属于伪科学。

1985年,鲍林写了一本有关提高寿命的书。他在谈及一种提高健康水平的摄生法时,介绍了12项步骤,第一项就是每天不要间断服用618克或更多维生素C。他认为自己的这种养生方法的核心就是增补维生素C。鲍林认为,任何年龄段每天坚持并逐步增加维生素C用量,都有益健康。他甚至说,从青年或中年时开始,适当服用维生素和其他营养素,结合适当健身运动,能延长寿命2535年。老年适当服用维生素,结合健身运动,也可以延长寿命1520年。自然,鲍林的这一观点任仍然无法让大部分学者接受。

学者们与鲍林的最大争论焦点在于维生素C的用量。鲍林认为,“对大多数成人来说,维生素C的最佳摄入量是在2.3克~10克的范围内。”如果需要,还可以增加到每天20克、30克或更多。鲍林认为,无论是对付病毒、癌症还是抗衰老,维生素C的用量都大大高于当时的规定用量。所以严格说,剂量之争是双方的关键之争。

在鲍林去世前,美国FDA对维生素C的推荐剂量是每天60毫克,有些营养学家认为只要30毫克到40毫克就行。可鲍林向人们建议的服用量是专家推荐剂量的几十倍到几百倍,这自然要遭到学者们的坚决反对。美国健康基金会主席明确告诫人们,所谓的大剂量维生素疗法必须避免。医学界反对大量服用维生素C的重要理由是会使人得肾结石。但鲍林反驳说,尽管理论上有这种可能,可是在医学文献中没有一个肾结石病例是因大剂量服用维生素C而导致的。在鲍林去世之前,双方始终是各执一词,互不相让。

为了强化自己论点,鲍林在1985年的书中引用了首次从植物和动物组织中分离出维生素C而荣获诺贝尔奖的艾伯特圣捷尔吉博士给鲍林信中的一段话,“就维生素C而言,从一开始我就感到人们被医学教育引入歧途了。他们认为,如果不吃含有维生素C的食物,就会患坏血病,假如没有患坏血病,就是完全正常。我认为这是一个重大错误。为了有完全健康的身体,每个任都需要非常多的维生素C。我每天服用1克。这个剂量并非意味着真正的最适合剂量,但我可以告诉人们的是,人可以服用任何剂量的抗坏血酸,一点危险也没有。”同样不属于医学专业的圣捷尔吉的看法也不被医学界所接受。如今,仍有少数学者认为,维生素C有抗癌作用,如2012年一项研究发现,大剂量注射而不是口服维生素C确实具有抗癌作用,不过这一作用的原因并不是抗氧化,而是促进氧化作用。

关于维生素C作用与剂量的这场大论战,鲍林几乎是“孤军作战”地与众多医学权威机构和权威人士论争,他为此而受到的嘲弄和轻蔑是一位著名学者、也是一般人难以忍受的。可鲍林在长长的20多年时间里,义无反顾地奋起捍卫自己的观点,这种勇气和坚持的精神令人敬佩。

三、临床研究不支持补充抗氧化剂

鲍林关于服用维生素C的看法显然过于极端,甚至蛮不讲理,但普通民众服用各种抗氧化剂的热情确实非常高。医学研究发展到今天,双盲随机对照研究几乎成为确定临床效果的唯一标准。根据自由基的衰老理论推测,抗氧化应该有利于健康,于是市面上也大量充斥着包括各类抗氧化维生素在内的抗氧化营养补充剂。许多人终生服用各种抗氧化剂,也给回顾性医学研究提供的机会。到现在为止,大量的临床对照研究发现,服用各种抗氧化剂,并没有给人们带来实质性好处,甚至出现促进癌症发生和减少寿命的风险。

众所周知,氧化应激或氧化损伤是许多疾病发生的重要原因。这很容易让人联想到,抗氧化物质具有治疗疾病和保健作用。但最近20年的研究,逐渐让人重新审视这种观点,甚至有人提出一个和氧化应激相反的概念:抗氧化剂应激。

根据著名自由基生物学家Halliwell的定义,抗氧化剂是在低于氧化剂剂量条件下可以延缓氧化剂发生氧化反应的物质。正如自由基不是绝对有害,抗氧化剂也不是绝对有利。抗氧化剂的本质上是一种电子获得或给予的中介物质。作为一种电子供体,一旦发挥作用,抗氧化剂自身也必然因丢失电子变成自由基。当然这个新形成的自由基仍可被其他抗氧化剂再次中和,然后后者变成新的自由基。如此反复形成循环或发生逆反应而形成缓冲对,这是一种典型的平衡系统。氧化应激实际就是自由基的产生过多,而抗氧化作用不足以对抗。显然需要重视的是,平衡也可因抗氧化剂过多而发生倾斜。这种因抗氧化能力过强的紊乱被Dündar等定义为抗氧化剂应激。

遇到活性氧或自由基时,抗氧化剂失去电子会变成不稳定的氧化剂或自由基。在这种情况下,抗氧化剂会变成对细胞有害的促氧化物质。其毒性决定于其氧化能力。例如β胡萝卜素的还原电位为0.65 V,维生素E的为0.50 V,类黄酮的为0.250.50 V,尿酸为0.25 V,维生素C0.01 V

有学者认为,优秀抗氧化剂是那些和强氧化性物质反应产生低氧化活性的物质。维生素E和活性氧如超氧阴离子或亚硝酸阴离子反应可以产生α生育酚自由基,α生育酚自由基可以被维生素C或谷胱甘肽等重新还原成维生素E。在还原生育酚自由基的同时,维生素C变成抗坏血酸自由基,抗坏血酸自由基的氧化活性低于α生育酚自由基,β胡萝卜素也可以还原生育酚自由基。因此,为实现理想的抗氧化效果,维生素E应该联合其他抗氧化剂发挥协调效应。有些疾病可降低内源性抗氧化系统的抗氧化能力,使用维生素E不仅不能发挥有效抗氧化作用,反而可能因为机体无法有效中和α生育酚自由基导致更严重的氧化损伤。例如吸烟可以导致维生素C缺乏,吸烟的人使用维生素E就可能发生这类损伤。维生素C也可以恢复氧化型谷胱甘肽和胡萝卜素类自由基为还原状态。

当存在过渡金属离子(也可以算是一种自由基)时,有些抗氧化剂表现出氧化性。例如维生素C可转化为维生素C自由基,对羟基肉桂酸的酚羟基转化为苯氧基。在氧气和亚铁离子存在时,胡萝卜素可以转化为视黄醛和胡萝卜素自由基。其他一些氧化诱导因素如紫外线、热、自由基和臭氧也可将胡萝卜素转化为视黄醛和胡萝卜素自由基。使用维生素EC可以减少香烟诱导的肺内胡萝卜素自由基增加。抗氧化剂和自由基反应产生的氧化剂具有氧化毒性。如胡萝卜素自由基可以抑制大鼠肺、脑和肝脏线粒体呼吸,促进白细胞凋亡、DNA氧化、提高末期糖基化终产物。

总之,抗氧化剂的潜在氧化毒性决定于其浓度、氧化还原能力、合并其他抗氧化剂、过渡金属离子和内源性抗氧化能力。当然,这些因素目前没有完全明确,而且抗氧化剂的氧化毒性也存在明显的种属差异。

尽管许多疾病和氧化损伤关系密切,由于使用抗氧化剂并不能改变疾病的发展进程,导致人们对使用抗氧化剂治疗疾病心存疑虑。有学者认为,抗氧化剂对疾病的治疗作用只能表现在动物模型和细胞水平上。在细胞水平上,存在许多影响因素,例如氧分压远远超过组织、细胞培养环境和过多的抗氧化剂水平。有人提出,对人类来讲,只有联合使用多种小剂量抗氧化剂才可以获得治疗效果。目前尚不清楚,不同的人类抗氧化酶表型是否会对抗氧化剂产生不同反应。有意思的是,每当有抗氧化剂无效甚至负面效应的报道时,抗氧化剂有害的推测更能获得广泛认可。在临床研究中,用来评价氧化损伤的生物学功能评价标志才是个重要问题。需要特别强调的是,评价临床效果必须小心各类影响因素,例如评价氧化损伤指标、治疗策略(预防、剂量、联合用药和治疗周期等)、疾病状态、观察时间和患者数量等。更有意思的是,最近Ristow等在一篇综述中提出,适当的氧化应激可以延长寿命。

确实有关于抗氧化剂有效的报道。护士健康研究是一个样本量超过87000美国护士的队列研究,受试者年龄34-59岁,无心血管疾病史,随访8年。研究结果发现,每天补充维生素E至少100单位,持续2年以上,可使冠心病发病率降低40%以上。老年流行病学人群调查,涉及11178名美国人,年龄67-105。结果发现维生素补充者发生冠心病的危险明显下降。健康职业随访研究计划观察了大约40000美国男性健康从业人员,年龄50-75岁,无冠心疾病、糖尿病和高胆固醇血症史。受试者连续超过2年每天补充100单位以上维生素E,结果发现可以显著减少冠心病发病率。美国首次国家健康和营养调查,涉及美国男性和女性受试者11384,年龄25-74。研究结果发现,补充维生素C可以降低男性患者心血管疾病死亡率,但对女性无效。

苏格兰心脏健康研究涉及3833女性和4036男性受试者,年龄40-59岁,无心脏疾病历史,维生素C和胡萝卜素补充可以降低男性冠心病发病率。最近Myung等的荟萃分析研究总结了22病例对照研究报道(从274篇论文),评价10073患者宫颈癌危险性。结果发现,维生素B12, C, E和胡萝卜素对宫颈癌有预防作用。维生素E和胡萝卜素的癌症预防研究涉及27111芬兰男性抽烟者,年龄50-69岁,随访16-19.4年。结果发现,大剂量的维生素E可以降低胰腺癌和前列腺癌危险性,同一研究还发现,大剂量类黄酮也和胰腺癌低发病率相关31-33

但是,也有更多抗氧化剂对氧化应激类疾病无效的研究。通过对有心血管疾病高风险的20536名高血压患者进行5年的随访,补充维生素CE和β胡萝卜素不仅对降低血压无效,对死亡率和心血管疾病发病率也无显著影响。鹿特丹研究涉及4802名荷兰人,年龄55-95岁,无心肌梗死历史,4年随访观察发现,补充维生素E和心肌梗死发病率无相关性。苏格兰心脏健康研究(同前)也没有发现维生素CE和β胡萝卜素对各种原因引起的死亡率没有影响。心脏保护研究包括20536名受试者,每天补充600 mg维生素E250 mg维生素C和β胡萝卜素20 mg,没有证明对心脏疾病的预防效果。基本心脏预防项目,涉及4495受试者,平均年龄64岁,至少存在一类冠心病危险因素,受试者每天口服100 mg阿斯匹林和300mg维生素E。由于其他研究项目证明口服阿斯匹林和维生素E无心脏保护作用,试验被提前终止29。心脏保护效果评估研究项目(HOPES)包括2545女性和6999男性,年龄55岁以上,拥有冠心病或糖尿病和至少一项动脉硬化危险因子,每天补充400单位维生素E或安慰剂,血管紧张素转化酶抑制剂或安慰剂,4.5年的随访观察显示,维生素E对动脉硬化无预防效果。意大利GISSI研究项目涉及11324意大利人,这些受试者均为最近3个月内心肌梗死后存活的患者。他们接受每天1 g Omega-3/或维生素E治疗,3-5年的随访观察证明维生素E治疗无效。Rytter等将402型糖尿病患者进行随机分2组,一组使用水果蔬菜提取的抗氧化剂,另一组给安慰剂。治疗12周后,研究发现,虽然患者的抗氧化系统明显提高,但这些天然抗氧化剂对代谢、氧化应激和炎症等均无明显影响。Suksomboon等对包括4182型糖尿病患者98周维生素E治疗效果的临床研究分析发现,除非患者本来存在严重的营养和维生素E缺乏,维生素E治疗对控制血糖没有价值。Arain等对4个维生素E治疗结肠癌的临床研究进行分析发现,这些研究涉及94069患者,其中47029使用维生素E,观察时间为4年。结果发现,维生素E对结肠癌没有治疗价值。

更可怕的是有一些研究证明抗氧化剂不仅无效,甚至有害健康。澳大利亚的一项研究,69名收缩压超过125 mmHg的高血压患者,每天口服500 mg维生素C1000 mg葡萄籽多酚,连续6周。试验结束时患者收缩压和舒张压均有增加,内皮细胞相关的血管舒张和氧化应激指标均无改变41。高密度脂蛋白动脉硬化治疗研究,160名男性(<70)和女性(<63),高密度脂蛋白低水平和<400 mg/dL的甘油三酯,患者被分成4组,分别为辛伐他汀合并烟碱组,辛伐他汀合并烟碱+抗氧化剂,抗氧化剂组和安慰剂组。抗氧化剂包括维生素E 、维生素C、胡萝卜素和硒。3年随访研究结果发现,抗氧化剂不仅没有效果,而且可以掩盖辛伐他汀合并烟碱升高高密度脂蛋白的治疗效果。

前列腺、肺、结肠和卵巢癌普查试验是一项针对美国25400绝经妇女的前瞻性研究,年龄55-74,随访10年的研究结果发现,补充叶酸的绝经妇女乳腺癌发病率显著增加,而经过饮食摄取叶酸对绝经妇女乳腺癌发病率没有影响43。β胡萝卜素和视黄醛效果试验涉及18314美国人,分别给β胡萝卜素、维生素A或安慰剂。试验2年后被中途终止,因分析发现,和安慰剂组对比,维生素治疗组肺癌发病率增加28%,死亡率增加17%。生育酚和β胡萝卜素癌症预防研究,涉及29,133男性吸烟者,年龄50-69岁,每天口服α生育酚50 mg、β胡萝卜素30 mg。研究结果发现,和安慰剂组对比,补充生育酚和β胡萝卜素可使死亡率增加8%Bjelakovic等对补充抗氧化剂预防胃肠道癌的效果进行荟萃分析,从14个研究中选择了7个高质量的随机对照研究,涉及131727患者。研究结果发现补充抗氧化剂能提高死亡率,而且对胃肠道癌无预防效果。Myung等分析了3327篇论著中的31篇,包括22个试验全部161045名患者中88,610名使用抗氧化剂治疗,从整体数据分析,发现使用抗氧化剂对预防癌症无效。而通过对其中4个试验分析,作者发现,使用抗氧化剂可显著提高膀胱癌发病率。

维生素C NAC可显著提高健康人急性体育运动后氧化应激,原因可能是维生素C被运动诱导的活性氧转化为维生素C自由基。Ristow等研究抗氧化剂对胰岛素敏感性、胰岛素敏感性转录调节和抗氧化酶SODGPx CAT的基因表达。19名运动员和20名健康非运动员分别口服维生素E、维生素C或安慰剂。运动训练持续4周,研究结果发现运动可以提高胰岛素敏感性、胰岛素敏感性转录调节和抗氧化酶活性。但补充抗氧化剂可以掩盖运动训练效果。最近Peternelj等综合评价了23个关于抗氧化剂降低长期运动有效性研究,他们发现抗氧化剂干扰了运动诱导的血管扩张和胰岛素信号增强。最近发表的爱荷华妇女健康研究结果,1986年超过60岁的38772名妇女参与该试验,在不同阶段自我报告维生素和矿物质补充情况,研究发现维生素和矿物质补充和死亡率增加有关,而维生素和铁同时补充则更糟糕。

就目前掌握的临床研究资料看,需要注意的是,关于抗氧化剂有效的报道有194734人,抗氧化剂无效的有149097人,而抗氧化剂有害的报道有404986人。评价比较这些研究需要注意一些重要影响因素,例如受试人群的年龄、性别、健康状况和种族,关于抗氧化剂的种类、联合使用、补充剂或饮食补充,而随访时间和观察指标也很重要。

抗氧化剂曾经被寄以治疗疾病的厚望,但大量临床研究显示抗氧化剂会产生许多有害效果,最极端的结果是证明抗氧化剂可增加死亡率。尽管我们现在仍无法确定产生这些效果的具体机制,但结果提示如果抗氧化能力超过体内自由基产生的能力,抗氧化剂可以打破体内氧化抗氧化平衡。由于我们对这一结论仍不能清楚解释,临床医学最好的建议是,尽量采用通过饮食摄取抗氧化物质来代替抗氧化剂补充。



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