雷帕霉素快速缓解自闭症症状《自然通讯》

研究人员发现，单次给予雷帕霉素，能够快速缓解出生前暴露于炎症环境的成年小鼠的类自闭症症状，并使其大脑活动恢复正常。

单次给药仅两小时，雷帕霉素便可逆转成年小鼠中几乎所有与产前炎症相关的自闭症相关大脑及行为改变。

胎儿期大脑形成的改变，其功能影响或许并非看上去那样永久不可逆。加州大学洛杉矶分校（UCLA）研究团队发现：对于母体子宫内遭受炎症刺激的成年小鼠，单次使用雷帕霉素，大约两小时就能恢复小鼠相对正常的大脑活动，并改善多种自闭症相关行为。

这种改善效果显著，但持续时间短暂。雷帕霉素无法修复已经发生改变的脑组织，也不能消除发育过程形成的结构性差异。相反，药物似乎能够快速重置神经元与大型脑网络的运作模式。这提示，部分持续性病症源于成年阶段依然具备调节潜力的大脑环路。

该研究发表于《自然·通讯》，采用母体炎症反应小鼠模型。既往利用该模型开展的研究显示：孕期即便程度较轻的炎症，也会影响胎儿大脑发育，导致子代出现大脑轻度过度生长、癫痫易感性升高、感官处理功能紊乱以及重复性行为，并且上述问题可持续至成年。

母体炎症是目前研究较多、可能影响神经发育的环境因素之一。这并不意味着孕期炎症一定会诱发自闭症。自闭症成因极其复杂，由大量遗传因素与环境因素共同作用造成。同时，动物模型仅能模拟自闭症的部分特征，无法完整复刻人类自闭症病症。

 孕期炎症如何改变大脑发育

在本次新实验中，研究人员在小鼠妊娠早期诱发轻度免疫应答，所用剂量不会造成母鼠明显患病。但子代小鼠依然出现脑部及全身持续性炎症、mTOR信号通路过度激活，以及脑区间信号通讯紊乱。

mTOR通路是细胞核心调控系统之一，参与调控细胞生长、代谢与蛋白质合成。mTOR通路过度激活与多种自闭症相关遗传病有关，因此该通路一直是神经科学领域重要的研究靶点。

雷帕霉素能够抑制mTOR信号通路。临床上该药已用于预防器官移植排斥以及治疗部分疾病，但由于其会影响免疫系统，且存在严重副作用风险，临床应用受到限制。

 数小时内，雷帕霉素重塑大脑活动

研究人员对成年子代小鼠单次给药后，神经元异常放电迅速得到抑制。小鼠癫痫易感程度下降，脑区间通讯模式向正常状态转变，大型功能性脑网络的协同运作得到改善。

小鼠的重复行为与感官过度敏感症状也有所缓解。感官过度敏感患者会觉得普通声音、光线、触感等刺激异常强烈，也是许多自闭症患者普遍存在、难以治疗的症状。

上述几乎所有改善效应均在给药约两小时内出现。这一时间尺度十分关键：重塑突触、改造大脑物理连接通常需要更长时间。因此研究结果表明，药物实现的是快速功能重置，而非脑组织结构性修复。

“短时间内实现如此显著的功能恢复，预示着潜在疗法全新的作用机制。”本研究通讯作者、加州大学洛杉矶分校塞米神经科学与人类行为研究所智力与发育障碍研究中心主任哈利·科恩布拉姆博士表示，“这说明即便大脑早期发育带来的结构性改变持续存在，成年大脑的可塑性仍超出我们以往认知。未来治疗靶点应当着眼于大脑功能环路，而不仅仅是脑组织物理结构。”

 重新平衡大脑电信号

为探明这种快速起效背后的机制，研究团队对比了给药前后脑细胞的基因表达变化。雷帕霉素逆转了自闭症、癫痫、离子通道功能相关基因的异常表达，对兴奋性神经元的作用尤为突出。

离子通道负责调控神经元通讯所需的电信号。研究结果表明：雷帕霉素暂时恢复了大脑电活动的平衡，抑制过度兴奋的神经元，而无需先改造神经元之间的物理连接。

“这项研究重塑了我们对自闭症相关症状治疗思路的理解。如果成年大脑仍具备功能恢复能力，那么部分自闭症症状或许无需矫正先天结构性病变就能得到改善。”论文第一作者、加州大学洛杉矶分校神经外科副教授贾内尔·勒贝尔博士说道。

 靶点前景可期，但雷帕霉素尚不能作为治疗药物

本研究并不支持直接将雷帕霉素用于自闭症治疗。药物带来的获益会逐渐消退；持续给药数周后，小鼠会产生耐药性，药效逐步下降。同时，长期使用雷帕霉素具备明显毒性——mTOR信号通路参与人体众多重要生理过程。

尽管如此，该研究找到了雷帕霉素之外多个潜在治疗靶点。后续新药研发方向可以定向调控过度活跃的感官环路、平衡神经元的兴奋与抑制水平、修复功能异常的脑网络，而不是全身性广泛抑制mTOR通路。

“本研究指向全新治疗靶点，例如感官环路神经调控、平衡神经元兴奋与抑制状态，而不是直接把雷帕霉素当作治疗药物。”论文共同通讯作者、加州大学洛杉矶分校神经外科尼尔·哈里斯教授表示。

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