氦氧混合气改善老年高血压患者心功能

氢氦氧混合气效果会更好！

既往研究表明，氦氧混合气（氦氧混合气通气）能够改善老年高血压患者的血压与微循环。为探讨氦氧混合气通气相较于常规氮氧通气的优势，本研究于 2020 年 10 月 —2023 年 1 月在福建医科大学附属协和医院重症医学科开展一项随机对照研究，共纳入 40 例需有创机械通气的老年高血压患者。将患者随机分为两组：氦氧通气组（20 例），实施密闭式氦氧通气方案，通气时长 3 小时；氮氧通气组（20 例），采用常规氮氧通气。与氮氧通气组相比，氦氧通气组中心静脉压显著降低、中心静脉血氧饱和度显著升高，提示心输出量增加、血浆一氧化氮水平上升。此外，氦氧通气组血浆小窝蛋白 - 1 的变化趋势与一氧化氮基本一致。两组内皮素 - 1 水平无显著差异。上述结果提示：氦氧通气可通过促进肺血管扩张、改善肺循环，提升老年高血压患者的心功能。该临床试验已于 2021 年 3 月 6 日在中国临床试验注册中心完成注册（注册号：ChiCTR2100043945）。

Heliox ventilation promotes pulmonary circulation and cardiac function in elderly hypertensive patients: a randomized controlled trial

本文作者来自福建医科大学联合医院，最近发表在医学气体唯一的专业学术杂志《medical gas res》SCI4.2。

引言

全球范围内，老年原发性高血压患病率正快速上升 ¹。美国全国健康与营养调查近期统计数据显示，约 70% 老年人患有高血压 ²。老年高血压患者弹性动脉弹性逐步减退、血管硬化，动脉顺应性下降，难以有效缓冲每个心动周期内的压力波动 ³。老年高血压患者心输出量下降时，血压会随即降低。

肺动脉导管、脉搏指示连续心输出量监测等传统血流动力学监测手段具有侵入性且费用较高⁴。超声心动图属于无创检查，但结果易受患者体位、机械通气气体干扰、操作者技术水平等因素影响，结果波动较大⁵。上述局限导致这类监测手段难以在临床广泛应用。血流动力学稳定的另一核心环节是维持氧供与氧耗平衡，临床常通过床旁监测中心静脉血氧饱和度（ScvO₂）进行评估。当心输出量降低、血红蛋白水平下降或动脉血氧饱和度降低时，氧供不足会造成 ScvO₂下降；发热、躁动、寒战、高代谢等机体氧耗增加的情况同样会引起 ScvO₂降低⁶。因此，在血红蛋白浓度、动脉血氧饱和度及机体代谢需求保持稳定时，ScvO₂与心输出量呈正相关。近期多项研究证实，监测 ScvO₂能够反映左心室射血功能，操作简便、结果可靠，具备较高临床应用价值⁷⁻⁹。故本研究选取 ScvO₂作为左心室射血功能评估指标。

老年高血压患者的血流动力学极易受到正压通气影响。本团队前期研究发现，对高血压患者施加＞4 cmH₂O（1 cmH₂O≈98 Pa）的呼气末正压（PEEP）会造成血压、ScvO₂下降，心率升高，提示心输出量降低 ¹⁰。合并急性呼吸窘迫综合征或其他肺部疾病的老年高血压患者常需要较高水平 PEEP，以防止肺泡萎陷、尽可能减少肺泡内液体积聚、改善肺顺应性 ¹¹。但高水平 PEEP 带来的血流动力学不良影响是临床一大难题，相关干预策略研究较为匮乏。因此，有必要探索氦氧通气能否减轻正压通气对老年高血压患者造成的血流动力学紊乱。

氦氧混合气由氦气与氧气组成，密度显著低于空气，可降低气道阻力、提升气体流通效率 ¹²。Truebel 等人 ¹³ 研究发现，健康志愿者接受氦氧通气后，机械通气所致血压波动更小，血流动力学稳定性改善。本团队前期研究同样证实，氦氧通气能够改善老年高血压患者血压与微循环功能，有望克服常规氮氧通气存在的部分弊端 ¹⁴。我们推测：氦氧混合气密度低、扩散能力强，可减少气流湍流、降低气道阻力，进而降低内源性呼气末正压与肺过度充气程度，维持静脉回流与肺血管阻力，最终改善整体血流动力学稳定性。

但目前尚不明确，氦氧通气能否通过改善肺灌注提升心功能，进而同时改善大循环与微循环，在老年高血压人群中尤为缺乏相关证据。本课题组既往利用兔急性肺损伤模型开展实验，证实氦氧通气能够减少肺血管与肺泡腔内炎性渗出，改善肺组织灌注 ¹⁵,¹⁶。我们提出假说：氦氧通气可通过优化肺循环进一步稳定血流动力学。同时，现有研究显示氦氧混合气可通过一氧化氮（NO）信号通路改善器官灌注 ¹⁷,¹⁸，还可能伴随循环小窝蛋白 - 1（Cav-1）水平升高 ¹⁹,²⁰。据此推测：氦氧通气可通过调节肺血管活性介质、保护肺血管内皮功能，稳定接受机械通气老年高血压患者的血流动力学。但该机制仍有待更多研究验证。

尽管氦氧通气具备一定临床优势，但高昂成本、氦气扩散性强、易从常规通气管路泄漏等问题限制其大规模推广。为解决该现实难题，本研究自主搭建新型密闭呼吸机回路，实现氦气循环利用，大幅降低治疗成本，推动其临床普及。

本研究旨在对比氦氧通气与常规氮氧通气，探讨氦氧通气是否可通过上调肺血管扩张因子改善肺循环、提升心功能，减轻机械通气对老年高血压患者的血流动力学负面影响；同时推动这套新型密闭通气管路的临床转化应用。

研究方法

研究设计

受试者按照分组分别接受氦氧通气或氮氧通气，持续 3 小时；通气期间潮气量与呼气末正压保持恒定。每小时记录收缩压（SBP）、舒张压（DBP）、平均动脉压（MABP）、中心静脉压（CVP）、中心静脉血氧饱和度（ScvO₂）、心率、气道压力及血浆乳酸（Lac）水平。分别于干预起始时刻（0 h）、干预后 3 h、9 h、24 h 采集标本检测血浆一氧化氮（NO）、内皮素 - 1（ET-1）、小窝蛋白 - 1（Cav-1）浓度，观察指标随时间变化趋势。两组患者均接受机械通气，研究操作人员与数据收集者不清楚患者分组情况。为保障患者安全，研究方案设定终止标准：血压较基线下降超过 20%、脉搏血氧饱和度（SpO₂）低于 95% 或出现人机不同步时立即终止试验。本研究方案于 2020 年 8 月 20 日获得福建医科大学附属协和医院伦理委员会批准（伦理批号：2020WSJK002）；临床试验于 2021 年 3 月 6 日在中国临床试验注册中心注册（注册号：ChiCTR2100043945）。研究报告严格遵循 2010 版临床试验报告统一标准（CONSORT）指南 ²¹。所有研究流程均遵守机构 / 国家伦理委员会标准以及《赫尔辛基宣言（1964）》及其后续修订版本与相关伦理规范。

研究对象

这项随机对照试验于 2020 年 10 月 —2023 年 1 月在福建医科大学附属协和医院重症医学科开展，共纳入 40 例老年患者。所有受试者由本人或法定代理人签署书面知情同意书。纳入标准：年龄 65～95 岁；确诊高血压；肺炎所致呼吸衰竭；有创机械通气时长＞24 h；吸氧浓度 40% 条件下，脉搏血氧饱和度稳定≥95% 并持续至少 30 分钟。排除标准：继发性高血压；休克；心律失常；重度心力衰竭（纽约心脏病协会心功能分级 Ⅲ～Ⅳ 级）；需要使用血管活性药物；确诊肺部恶性肿瘤。

研究对象采用随机方法分为两组：氮氧通气组 20 例，氦氧通气组 20 例（图 1）。采用计算机生成 1～40 随机数字完成分组，分配方案密封于信封内，患者入组后方可启封。

氦氧通气方案

所有入组患者采用维拉呼吸机（Vela VCV 模式，美国 Vyaire Medical 公司）实施机械通气。呼吸机参数设置：潮气量 8 mL/kg；依据最佳氧合水平设置最优 PEEP（5～8 cmH₂O）；吸呼比 1:2；呼吸频率 18 次 / 分，维持氧合充分、二氧化碳有效排出。本研究纳入标准：吸氧浓度 40% 时 SpO₂持续≥95%。经桡动脉置管持续有创动脉血压监测；经锁骨下静脉导管监测中心静脉压与中心静脉血氧饱和度。定期清理气道分泌物，患者采取舒适 30° 半卧位；静脉输液速度维持 40～50 滴 / 分钟。持续使用咪达唑仑（0.05 mg/kg/h，江苏恩华药业）联合瑞芬太尼（0.05～0.08 µg/kg/min，宜昌人福药业）镇静镇痛，最大限度抑制自主呼吸，维持里士满躁动 - 镇静量表评分 ²³ 为 - 2～-3 分，重症监护疼痛观察工具评分 ²⁴为 0～2 分。

密闭回路氦氧通气操作流程：首先将麻醉机（德国德尔格）空气流量调至 0，通过一氧化二氮管路接入氦气源。试验启动前，将麻醉机连接模拟肺，纯氧预通气约 30 min，持续向管路通入氦气排尽管路内残留氮气；麻醉机输出端连接氧浓度监测仪，维持氦气与氧气总流量恒定；持续调节氦、氧流量，稳定氧浓度至 40%，随后连接患者。患者机体消耗部分氧气，呼出氦气回收至通气回路用于下一次通气，实现氦气循环复用。

血流动力学与肺功能指标监测

使用多参数心电监护仪（GEcicpro/8000i，美国）监测中心静脉压、桡动脉血压、心率、脉搏血氧饱和度。采集约 1.0 mL 中心静脉血，采用 i-stat300 血气分析仪（美国雅培）行血气分析，检测 ScvO₂与乳酸。呼吸机 / 麻醉机持续记录气道峰压（Ppeak）、气道平台压（Pplat）、驱动压（ΔP）、潮气量、分钟通气量。分别于通气起始（0 h）、通气 1 h、2 h、3 h 记录上述指标。分别于通气启动 0 h、3 h、9 h、24 h 采集动脉血 2.0 mL，检测血浆 NO、ET-1、Cav-1 水平。采用硝酸还原法测定血浆一氧化氮（南京建成生物研究所一氧化氮检测试剂盒，货号 A013-2-1）；采用酶联免疫吸附试验检测内皮素 - 1（江苏美淼生物人内皮素 - 1 试剂盒，货号 MM-14267H1）与小窝蛋白 - 1（江苏美淼生物人 Cav-1 试剂盒，货号 MM-1093H1）。

主要结局指标：中心静脉血氧饱和度（ScvO₂）。次要结局指标：桡动脉血压、中心静脉压、心率、气道压力、肺血管活性因子。

高血压判定标准

机械通气状态下、镇静充分且无明显人机不同步时，收缩压≥140 mmHg 和（或）舒张压≥90 mmHg；或患者自述近 2 周规律服用降压药物，满足任一条件即可诊断高血压 ²⁵。

样本量估算

采用 NCSS PASS 15.0 统计软件计算样本量，以 ScvO₂作为主要结局指标，采用重复测量方差分析估算样本量；检验水准 α=0.05，检验效能（1−β）=0.8。按 1:1 分组，至少需要 36 例受试者（每组 18 例）；预估脱落率约 10%，最终确定总样本量 40 例，每组 20 例。

统计学方法

采用 SPSS 24.0（美国 IBM 公司）进行统计分析。计量资料先采用夏皮罗 - 威尔克检验进行正态性检验，符合正态分布的数据以均数 ± 标准差表示，非正态分布数据以中位数（四分位数间距）表示。组间比较：正态分布资料采用独立样本 t 检验或重复测量方差分析，两两比较采用 Bonferroni 校正；非正态分布资料采用曼 - 惠特尼 U 检验或克鲁斯卡尔 - 沃利斯检验。计数资料采用卡方检验或 Fisher 确切概率法。相关性分析采用 Pearson 相关分析；采用多元线性回归或 logistic 回归校正潜在混杂因素。P＜0.05 认为差异具有统计学意义。

结果

受试者基线资料

本研究最终纳入 40 例患者，氮氧通气组 20 例，氦氧通气组 20 例，达到预设样本量。本研究采用新型密闭呼吸回路，可显著提升氦气利用率：常规条件下一瓶 40 L 氦气瓶仅可供 1 例患者使用，采用该回路后可满足 10 例患者通气需求。

研究人群基线资料汇总见表 1。两组患者性别、年龄、血肌酐、血尿酸、甘油三酯、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、空腹血糖、血红蛋白、体温差异均无统计学意义（P 均＞0.05）。基线血流动力学指标（收缩压、舒张压、平均动脉压、中心静脉压、乳酸、SpO₂）组间对比无统计学差异（P＞0.05）。基线合并疾病对比：氮氧通气组冠状动脉粥样硬化性心脏病 2 例、高血压性心脏病 3 例、无心脏疾病 15 例；氦氧通气组冠心病 1 例、慢性肺源性心脏病 2 例、高血压性心脏病 4 例、无心脏疾病 13 例（Fisher 确切概率法，P=0.634）。基线肺部疾病：氮氧通气组慢性阻塞性肺疾病 2 例、支气管扩张 2 例、无肺部疾病 16 例；氦氧通气组慢阻肺 4 例、无肺部疾病 16 例（Fisher 确切概率法，P=0.415）。

不同时间点收缩压、舒张压、平均动脉压整体存在显著差异（校正后 P＜0.05）；通气模式与干预时间存在交互效应（P＜0.05），提示通气方式对上述指标存在影响。但两组间收缩压、舒张压、平均动脉压均值无统计学差异（P＞0.05，补充表 1～3、补充图 1）。

通气全程两组潮气量（氮氧组克鲁斯卡尔 - 沃利斯检验 P=0.746；氦氧组 P=0.933）、分钟通气量无明显波动（氮氧组 P=0.993；氦氧组 P=0.954，补充表 4）。重复测量方差分析显示，气道峰压、平台压、驱动压随时间显著变化（校正 P＜0.05），通气模式与时间存在交互作用（P＜0.05），提示通气方式影响气道压力水平；但两组气道峰压、平台压、驱动压组间对比无统计学差异（P 均＞0.05，补充表 5～7、补充图 2）。

氦氧通气改善老年高血压患者心功能

重复测量方差分析显示：中心静脉压随时间存在显著变化（校正 P＜0.05），通气模式与时间存在交互效应（P＜0.05），说明通气方式影响中心静脉压水平；两组中心静脉压均值差异有统计学意义（P＜0.05，图 2、补充表 8）。校正混杂因素后，氮氧通气组通气时长与中心静脉压呈正相关（r=0.232，P=0.039）；氦氧通气组通气时长与中心静脉压呈负相关（r=−0.516，P＜0.001），校正混杂变量后相关性仍然存在（补充表 9）。组内中心静脉血氧饱和度随时间变化无统计学意义（校正 P＞0.05）；但通气模式与时间存在交互效应（校正 P＜0.05），提示通气方式会改变 ScvO₂随时间的变化趋势；两组 ScvO₂均值差异显著（P＜0.05，图 2、补充表 10）。校正混杂因素后：氮氧通气组通气时间与 ScvO₂呈负相关（r=−0.476，P＜0.001）；氦氧通气组通气时间与 ScvO₂呈正相关（r=0.475，P=0.001）（补充表 11）。

心率随时间变化显著（格林豪斯 - 盖泽校正，P＜0.05）；通气模式与时间存在交互效应（校正 P＜0.05），两组整体平均心率差异有统计学意义（P＜0.05，补充表 12）。通气过程中两组乳酸水平（氮氧组 P=0.914，氦氧组 P=0.954）、SpO₂水平无明显改变（氮氧组 P=0.794，氦氧组 P=0.849，补充表 4）。

氦氧通气促进老年高血压患者肺血管活性物质释放

不同时间点血浆 NO、ET-1、Cav-1 水平见表 2。重复测量方差分析显示：NO 水平随时间显著变化（校正 P＜0.05），通气模式与时间存在交互效应（校正 P＜0.05）。氦氧通气组血浆 NO 浓度显著高于氮氧通气组（P＜0.05）；通气后 NO 快速上升，9 h 达到峰值后逐步下降（P＜0.05）。3～9 h、9～24 h 两个时段，氦氧组指标变化幅度显著大于氮氧组（P＜0.05），其余时段组间变化幅度无差异（P＞0.05，图 3、补充表 13）。

重复测量方差分析提示：内皮素 - 1 水平不随时间发生明显改变（校正 P＞0.05），通气模式与时间无交互作用（校正 P＞0.05），两组 ET-1 均值无统计学差异（P＞0.05，图 3、补充表 14）。Cav-1 水平整体随时间变化存在统计学意义（校正 P＜0.05），但不存在通气模式 × 时间交互效应（校正 P＞0.05）；两组 Cav-1 均先下降、9 h 达高峰后再次降低（图 3、补充表 15）。

讨论

对于接受较高水平 PEEP 机械通气的老年高血压患者，氦氧通气能够显著改善血压稳定性与心功能。呼气末正压可有效防止肺泡萎陷、改善氧合 ²⁶，但会带来血流动力学负面影响，老年高血压人群尤为突出。这类患者血管弹性减退，心血管代偿能力下降 ²⁷。本研究直接对比氦氧通气与传统氮氧通气的血流动力学效应，重点评估氦氧通气能否减轻高 PEEP（5～8 cmH₂O）带来的心血管不良影响 ²⁸⁻³⁰。

研究结果显示，长时间通气状态下，常规氮氧通气患者血压出现明显下降。其机制为气道压力升高引起胸腔内压上升，阻碍静脉回流 ²⁸⁻³⁰。而氦氧通气患者通气全程血压维持稳定。氦氧通气组中心静脉压、气道压力显著下降，同时 ScvO₂升高，提示相比氮氧通气，氦氧通气可改善静脉回流、优化肺循环，最终改善心功能、稳定血流动力学指标 ³¹⁻³³。

从物理机制分析，氦氧混合气对心血管的保护效应部分源于自身理化特性：相比氮氧混合气，氦氧混合气密度更低、扩散系数更高 ³³⁻³⁵，能够减轻气道气流湍流，降低内源性气道压力与肺血管阻力。氦氧通气改善通气效率后，内源性 PEEP 与胸腔压力下降，中心静脉压随之降低；肺循环阻力下降促进静脉回流、增加肺血流量，进而提升心功能、维持全身血流动力学稳定 ³⁶⁻³⁸。本研究氦氧通气组采用麻醉机回路，回路阻力高于氮氧通气组呼吸机，通气初始气道压力更高。但随着通气时间延长，氦氧通气组气道压力逐步下降，氮氧通气组气道压力持续升高；通气 3 小时末两组气道压力水平接近。即便气道压力相近，氦氧通气组血流动力学稳定性仍优于氮氧通气组。这提示氦氧通气的获益机制不仅仅是改善正压通气下心肺相互作用，还存在其他通路，值得进一步深入探索。

除物理效应外，本研究进一步探究氦氧通气改善心血管功能的细胞机制。氦氧通气后患者血浆一氧化氮水平显著升高 ³⁶,³⁹。一氧化氮是强效血管舒张因子，在肺循环调节中发挥核心作用 ³⁶；同时血浆 Cav-1 水平同步上升。既往研究证实，小窝蛋白 - 1 可调控内皮型一氧化氮合酶活性 ³⁹⁻⁴¹。免疫共沉淀与结构域定位研究显示：内皮型一氧化氮合酶直接结合 Cav-1 支架结构域（82～101 位氨基酸），核心结合位点位于 90～99 位 10 个氨基酸序列（解离常数 Kd=49 nmol/L）。Cav-1 与内皮一氧化氮合酶之间的双向调控，对二者表达与功能活性至关重要⁴¹。Cav-1 通过直接结合内皮一氧化氮合酶调控 NO 生成，进而调节血管张力与内皮功能 ³⁹,⁴⁰。既往文献提出，氦气暴露可促进 Cav-1 释放，上调内皮一氧化氮合酶活性，促进 NO 合成 ¹⁹,⁴¹⁻⁴³。因此，本研究观察到的 NO 与 Cav-1 升高，很可能是氦氧通气改善肺循环、提升心功能重要的细胞分子机制⁴⁴⁻⁴⁶。

在技术层面，本研究解决了既往氦氧通气难以普及的现实难题：氦气扩散能力强，极易从常规通气管路泄漏，治疗成本高昂⁴⁷⁻⁴⁹。本研究搭建密闭呼吸回路，大幅延长氦气使用时长：常规条件下一瓶 40 L 氦气瓶仅能维持约 15 分钟通气；采用密闭循环回路后可持续使用 30 小时以上。氦气利用率大幅提升显著降低治疗费用，有利于临床推广，具备良好卫生经济学价值⁴⁷,⁵⁰。

本研究仍存在一定局限性。受患者耐受度限制，未能监测食管动态压力 ²⁵,⁵¹。食管压力监测可直观反映胸腔压力变化，有助于阐明气道压力波动与血流动力学紊乱之间的关联。肺容积状态是正压通气患者血流动力学不稳定的关键影响因素，本研究使用咪达唑仑联合瑞芬太尼充分抑制自主呼吸，同时全程维持潮气量稳定。基线阶段两组血压、中心静脉压、乳酸水平无统计学差异，基线血流动力学状态均衡可比；研究过程统一管控患者体位与输液速度，保证液体摄入条件一致。另外，本研究单中心样本量有限，氦氧通气对机械通气老年高血压患者血流动力学的作用仍有待大样本多中心临床试验进一步验证。

综上，本研究证实：对于需要高水平 PEEP 机械通气的老年高血压患者，氦氧通气可更好稳定血流动力学指标、改善心功能。其作用机制一方面依托氦氧混合气独特气道物理特性，另一方面通过 NO、Cav-1 相关细胞通路改善肺循环。氦氧通气具备广阔临床前景，有望实现早期脱机、改善患者预后、缩短住院时长、降低医疗总支出。后续需开展更大规模、多中心临床试验验证本研究结论，并系统阐明相关生理与分子调控通路⁵²。

正压通气临床应用广泛，但会显著影响老年高血压患者血流动力学。本研究建立可实现氦气回收的密闭氦氧通气方案，该技术能够上调肺血管扩张因子、改善肺循环，提升老年高血压机械通气患者心功能、稳定血流动力学，同时显著降低治疗成本。

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