除了“良恶”之分，肿瘤更有 “冷热” 之分

根据肿瘤微环境中免疫细胞的空间分布情况，将肿瘤分为三种基本的免疫表型：免疫炎症型 (immune-inflammed)、免疫排斥型 (immune-excluded) 和免疫沙漠型 (immune-desert 表型)。

免疫炎性肿瘤即为 “热肿瘤”，其特点是 T 细胞高浸润、干扰素-γ 信号通路升高、PD-L1 表达和高肿瘤突变负担 (TMB：TMB 越高，产生的新抗原可能越多，肿瘤免疫原性也越高)。免疫排斥瘤和免疫沙漠瘤皆可称为 “冷肿瘤”，在免疫排斥瘤中，CD8⁺ T 淋巴细胞定位于侵袭边缘，不能有效地浸润肿瘤；免疫沙漠肿瘤中，肿瘤及其周围不存在 CD8⁺ T 淋巴细胞。

图 1. 根据免疫细胞分布区分 “冷热” 肿瘤^[1]

冷肿瘤微环境的免疫抑制机制：除了较差的 T 细胞浸润外，冷肿瘤的 TME 中，T 细胞启动可能被抑制，此外，病灶中细胞外基质的沉积和 “僵硬” 基质诱导的缺氧建立物理和化学屏障阻碍 T 细胞浸润。免疫抑制细胞群也存在于冷肿瘤中，它们抑制 CD8⁺ T 细胞的功能 (如图 2 所示)。总之：冷肿瘤缺乏先天免疫，或者 “冷肿瘤” 中存在先天抗肿瘤免疫特征。

图 2. 肿瘤免疫微环境在冷肿瘤中的免疫机制^[2]

■ 将 T 细胞驱动到冷肿瘤中，“点燃” 冷肿瘤以提高 ICI 的疗效

STING 激动剂，溶瘤病毒、光热疗法和光动力疗法、化学疗法和放射疗法等都能够诱导免疫原性细胞死亡 (ICD) 以促进 T 细胞的启动和活化。

以干扰素基因刺激因子 (STING) 为例，STING 可诱导细胞因子如干扰素 (IFNs) 的分泌，激活 T 细胞介导的先天性免疫反应；激活的免疫系统会改变肿瘤的免疫表型，将其从对 T 细胞反应性低的 “冷” 变成了对 T 细胞反应性高的 “热”。

图 3：STING 介导的免疫激活实现癌症免疫治疗^[3]

今年 3 月，武汉大学张金方教授课题组在肿瘤免疫治疗领域的最新成果 “USP8 inhibition reshapes an inflamed tumor microenvironment that potentiates the immunotherapy”。该研究揭示抑制去泛素化酶 USP8 可重塑肿瘤免疫微环境 (TME)，使 “冷肿瘤” 变成 “热肿瘤”，从而提高肿瘤免疫治疗效果的分子机制。  

文章结果表明，在体外抑制 USP8 能够增强 PD-L1 K63 位连接的泛素化修饰，并上调 PD-L1 的蛋白水平。此外，USP8 抑制剂 DUB-IN-2 与 anti-PD-L1 抗体的联合治疗显着抑制肿瘤生长，并提高了 MC38 荷瘤免疫活性小鼠的总体存活率 (图 4a)。此外，结果还表明 DUB-IN-2 联合抗 PD-L1 治疗显着显着增加 CT26 肿瘤的 CD8⁺ T 细胞的百分比 (图 4b)，还提高了 GzmB (T 细胞激活标志物 Granzyme B) 的表达并降低了浸润的 CD8⁺ T 细胞上 TIM3 (耗竭T 细胞标志物) 的表达 (图 4c-d)。该研究为开发新的肿瘤免疫联合治疗方案提供分子基础和理论支持。

图 4：USP8 重塑肿瘤免疫微环境 (TME)^[4]