在 2018 年 9 月 20 日刚刚发表的 Cell 期刊上，来自美国加州大学圣地亚哥分校医学院的研究人员通过使用小鼠和人类临床样本，发现 caspase-2 作为一种蛋白裂解酶，是影响 NASH 生成的一个关键驱动因素。通过鉴定 caspase-2 的关键作用，他们认为这种酶的抑制剂可能提供一种有效的方法来阻止导致 NASH 的致病进展，甚至可能逆转这种疾病的早期症状。该论文标题为“ER Stress Drives Lipogenesisand Steatohepatitis via Caspase-2 Activation of S1P”。

图1. Caspase-2 通过内质网应激与 TNF 调控 NASH 的发生

     我们知道，NAFLD 发展到 NASH 时，会伴随着内质网应激 (Endoplasmic reticulum stress, ER stress) 的发生。因此研究人员，利用高脂诱导的方式，使 MUP-uPA 小鼠的肝细胞内脂肪大量聚集并伴有炎症的发生，病理学上成 NASH 表型。利用MUP-uPA小鼠模型，他们发现 NASH 的发生与 caspase-2 表达水平增加相关联。随后，研究人员利用从 UCSD NAFLD Research Center 中获得的人类患者肝脏样本中，也证实了 caspase-2 的表达水平也明显增加。这一激动人心的发现，使他们发现了一种潜在的 NASH 药物治疗方法。

    研究人员同时发现 caspase-2 在激活 SREBP1 和 SREBP2 中起着至关重要的作用，其中 SREBP1 和 SREBP2 是脂肪生成（lipogenesis）--- 在肝脏中，碳水化合物等营养物被转化为脂肪酸、甘油三酯和胆固醇的过程 --- 的主调节物。他们发现 caspase-2 通过切割另一种被称作 site-1 protease（S1P）的蛋白酶来控制 SREBP1 和 SREBP2 的激活。

     在未患上 NASH 的患者中，SREBP1 和 SREBP2 的活性位于控制之下，这对阻止肝脏中的脂质过度堆积是至关重要的。然而，在 NASH 患者中，这种控制出现差错，结果肝脏持续产生过量的甘油三酯和胆固醇。这与增加的 SREBP1 和 SREBP2 活性以及增加的 caspase-2 表达相关联。

小M 的小思考：

     NASH 的高发，使得对其预防及治疗的药物研究显得尤为重要。展望未来，希望科学家们能够尽快着手开发更加有效的可作为药物的 caspase-2 抑制剂。期待caspase-2 抑制剂能够被用来阻止 NASH 的恶化，为 NASH 患者带来福音。

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