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抗病毒药物十年展望-3.抗流感病毒药物

已有 1707 次阅读 2021-11-22 16:01 |个人分类:科学普及|系统分类:科普集锦

抗病毒药物十年展望-3.流感病毒药物  

比利时和意大利的研究人员于11月3日在专业杂志《Annual Reports in Medicinal Chemistry(药物化学年度报告)》上发表综述论文:“ Which antivirals for the coming decade? (抗病毒药物十年展望)”(见参考文献),介绍了当前针对十多种常见病毒病(包括狂犬病)药物治疗的研究现状和前景。

前已介绍此文的前言和有关狂犬病药物治疗的研究进展(参见相关博文),此次介绍此3小节:抗流感病毒药物随后还将陆续选择介绍其他一些常见病毒病药物治疗的研究进展。

3. 抗流感病毒药

流感病毒(IV包括A型,B型,C型和D型)通常是正粘病毒科Orthomyxoviridae family的呼吸道病原体,其基因组由若干负链单链RNA(-ss RNA片段组成临床上,A型流感病毒(IAV)毒株是最重要的,因为它们的基因组有易于重组的倾向从而具有进化优势这可能有助于出现具有跨物种传播潜力和逃避疫苗或药物压力的高致病性大流行亚型。早期用于流感病毒感染的抗病毒药物,有的能干扰病毒M2离子通道蛋白的活性,金刚烷胺amantadine金刚乙胺rimantadine),另一些能干扰病毒表面神经氨酸酶(NA)的活性奥司他韦(oseltamivir)又名达菲(Tamiflu)扎那米韦( zanamivir)又名瑞乐沙Relenza)、帕拉米韦(peramivir)又名Rapivab、辛酸拉那米韦( laninamivir octanoate)又名伊那韦 (Inavir只在日本被批准),而目前流感病毒对这些药物都有不同程度的抵抗;因此,可以预期它们在不久的将来会逐渐被其他具有相似或不同抑制机制的小分子抑制剂取代。

目前正在努力开发对金刚烷胺(adamantane)耐药的A型流感毒株中高度流行的M2质子通道突变体的第二代抑制剂,这可能会提高耐药的遗传屏障。最近披露的奥司他韦(oseltamivir)第5位的化学修饰允许在神经氨酸酶(NA)活性位点内产生额外的相互作用,产生新的类似物,恢复对耐药菌株的亲和力。其中,4-苯基噻吩(4-phenylthiobenzyl)取代的化合物8(2化合物8)在基于细胞的检测实验中显示出与奥司他韦(oseltamivir相当的对各种流感病毒亚型的有效抑制活性,而在神经氨酸酶抑制实验(IC50 32.8 nM)中对主要的H5N1-H274Y突变株的活性高出86倍

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2不同机制的流感病毒抑制剂举例

 

治疗IAVA型流感病毒感染的替代方法寻求消除流感RNA依赖的RNA聚合酶(RdRp)活性,以阻止病毒基因组的转录和复制高分辨率的结构分析表明,该酶是一个高度保守的异三聚体复合物,由紧密相互作用的不同的亚基组成,具有灵活的结构域,为抗病毒药物的发现提供了明显的可利用的靶点。

在选定的临床候选药物中,只有口服多杂环酯polyheterocyclic ester)的前药prodrug巴罗萨韦玛波酯baloxavir marboxilBMX, 商品名Xofluza®, Roche和Shionogi产品)在全球范围获得批准,用于治疗急性流感2020年,这一适应症扩大到12岁或12岁以上患者的暴露后预防作为首次单剂流感预防治疗已知该药物可抑制A型和B型流感病毒酸性聚合酶(PA)亚基的帽依赖内切酶(CEN)活性,从而阻断mRNA合成的起始然而,在临床试验中检测到与BMX耐药相关的PA亚基突变,促使药物化学进一步探索采用替代支架材料

吡莫地韦Pimodivir (JNJ63623872或VX787, Janssen pharmaceuticals产品)是一种口服氮杂胺(azaindole),是A型流感病毒聚合酶2 (PB2)帽结合域抑制剂,在一项II期临床研究中发现可显著降低病毒载量。然而,在A型流感住院患者的III期结果显示,与标准护理(SOC)相比,没有额外的好处。随后,该药物的开发停止了(临床试验编号NCT03376321)

尽管PB2仍是一个有吸引力的治疗靶点,因为它在病毒转录中起关键作用进一步努力优化的结果是取得了吡莫地韦pimodivir7-氟吲哚(7fluoroindole生物电子等排体Bioisostere (图2化合物9,具有强力抗IAV活(EC50 ¼1122 nM,针对H1N1H3N2毒株),同时可改善代谢稳定性、具有良好的药物动力学以及体内有效性  

嘌呤类似物法匹拉韦favipiravir,商品名Avigan®,富山化学产品)通过在RNA合成过程中诱导链终止或致死突变来阻止流感病毒增殖,于2014年在日本进入临床实践。 然而,由于对致畸作用的担忧,在限制其用于对标准护理SOC无反应的新型和再次出现的流感病毒感染的条件下,批准了该药物。美国无流感并发症的成人中进行的III期临床试验的结果正在等待评估(NCT02026349; NCT02008344)。

一种抑制RdRPRNA依赖的RNA聚合酶功能的平行方法依赖于破坏聚合酶组装过程这可能导致新一代的抗流感疗法的产生。在此过程中,不同亚基之间发生蛋白质-蛋白质相互作用(PPIs),同时形成一个功能复合物

从数据驱动和基于生化分析的高通量筛选的结构不相关的杂环库中,大量的被选中的化合物作为有效的抗病毒药物和病毒聚合酶活性的强抑制剂出现,这些化合物被证明主要破坏PA-PB1相互作用。化合物10 (2化合物10,ANA-1)在细胞培养中对多种IAVA型流感病毒)亚型有效,能降低感染小鼠肺内病毒滴度,鼻内给药可保护动物免于致命剂量的病毒攻击。

发现小分子nucleozin可以引起病毒核蛋白(NP)在细胞质中异常聚合,结果阻碍了它在核内的积累,最终导致病毒生存能力的损失,这提供了一个机会来发展抗病毒药物以治疗IAV感染。化合物S119-8(2化合物11)对多种A型和B型流感病毒株均有广谱微摩尔活性,与奥司他韦(oseltamivir)联合用药具有较强的协同作用。

病毒融合蛋白血凝素(HA)是一种介导病毒附着和进入细胞的表面糖蛋白,越来越多的研究已经检测了HA的直接抑制剂,可以作为一种手段来补充其他类别的抗流感药物,以实现对该亚型病毒都显示疗效。然而,由于HA对突变的高易感性,将HA作为单剂抗病毒药物治疗的靶点仍然存在疑问。

另一方面,考虑到在病毒感染周期中宿主基因组发生变化的可能性很低,干扰流感进入过程中的细胞过程被认为是一种很有希望的策略,以应对由于耐药性而导致的治疗失败。两种宿主导向抗病毒药物目前正在临床试验中进行评估。

抗原虫药硝唑尼特( nitazoxanide,商品名Alinia)是一种噻唑胺 tizoxanide噻唑thiazolide前体药物,通过干扰参与病毒血凝素成熟的细胞因子来阻止新病毒粒子的正确组装在成功完成一项针对成人和青少年的急性无并发症流感的IIb/III期临床研究后,它现在进入了3期临床试验(NCT02612922)。

流感酶fluase(DAS-181, Ansun BioPharma产品)是一种重组融合蛋白,粘附于宿主上皮细胞,从细胞表面去除唾液酸受体,防止病毒进入2期临床试验结果表明,该药耐受性良好,显著降低病毒载量和病毒释放

IAVA型流感病毒)通过内吞作用(endocytosis)进入宿主靶细胞。最近,有报道称M85(2化合物12)是宿主IIPI3K激酶活性的抑制剂,而该激酶的活性是内吞作用所必需的。该化合物具有低细胞毒性,可抑制各种细胞类型中IAVIVBHCV和人鼻病毒的复制,同时与奥司他韦(oseltamivir联合用药可发挥协同抗病毒作用,可保护小鼠免受甲型H1N1流感病毒的致命攻击。

参考文献:

Groaz E, De Clercq E, Herdewijn P. Anno2021: Which antivirals for the coming decade?抗病毒药物十年展望 Annual Reports in Medicinal Chemistry药物化学年度报告),03 Nov 2021. PMCID: PMC8563371. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8563371/ [Epub ahead of print]

原文全文下载:

Which antivirals for the coming decade.pdf

相关博文:

image.png 抗病毒药物十年展望-1.前言 2021-11-21

image.png 狂犬病药物治疗的研究进展 2021-11-12



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1 尤明庆

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