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衰老就这么简单

已有 623 次阅读 2024-2-22 12:31 |个人分类:衰老生物学|系统分类:观点评述

摘要:衰老就是因为肿瘤抑制蛋白P53水平升高导致的,而P53升高是因端粒和/或rDNA缩短导致的。


  个体为什么会衰老?主要是因为组织中的干细胞的分裂次数是有限的。干细胞的分裂次数为什么是有限的?就是因为干细胞也会逐渐的衰老。干细胞为什么会逐渐的衰老?就是因为细胞中的肿瘤抑制蛋白P53水平会逐渐升高,从而使细胞逐渐衰老并最终停止分裂。P53是导致细胞衰老的总控蛋白,因为用抗体持续抑制P53或敲除p53基因,细胞就会实现返老还童和无限分裂,癌细胞之所以能长生不老,一半是因为p53基因突变,另一半是因为其它基因突变等问题导致P53降解太快。

  P53为什么会逐渐升高,就是因为细胞核中有两种细胞分裂次数计数器,其中一种是端粒,因为延长端粒能大幅度增加细胞分裂次数,另外一种计数器就是我提出的核糖体DNA(rDNA),参见“细胞衰老的端粒DNA和核糖体DNA共调控假说”,rDNA和端粒一样,都是多拷贝的串联重复DNA,能结合和降解P53,拷贝数也会逐渐减少,从而让P53逐渐升高,因此具备时钟属性,能够成为计数器。端粒在染色体DNA复制时拷贝数会丢失,rDNA在不复制时拷贝数也会丢失,成年果蝇细胞是不分裂的,端粒不会缩短,但在40天的寿命中,果蝇的rDNA会缩短一半,小鼠的造血干细胞和人类免疫细胞中的T细胞的端粒和rDNA都会缩短。2023年1月,国际顶级学术期刊Cell 上发表了一篇综述长文Hallmarks of aging: An expanding universe,介绍了机体衰老的十二大特征。所谓的衰老的十二大特征其实只有端粒缩短是衰老的原因,其余的都是由于端粒和/或rDNA缩短产生的结果。例如,衰老的十二大特征中的线粒体功能障碍,几十年前就知道线粒体功能障碍是因为细胞核衰老导致的,因为把年轻的细胞核植入衰老的去核的细胞质中,细胞就会恢复青春,线粒体功能和细胞分裂次数都和年轻细胞一致。

  从发育角度来看,由于每种生物都有一个相对固定的生长发育、成熟衰老和死亡的的时间表,因此,衰老的本质是一种遗传程序,而且是一种开弓没有回头箭的单向性程序。这种程序的具体运行机制是个体中的不同类型的分化细胞在不同时期表达不同的基因,合成不同的蛋白质,例如,肝细胞在胚胎期主要表达甲胎蛋白,岀生后停止表达甲胎蛋白,转而主要表达白蛋白,老年期逐渐停止表达白蛋白,转而表达另一些蛋白。总的来说,各种类型的细胞一生中的基因表达谱都有共同的变化特征,那就是大部分基因表活性达下调,少数基因表达活性上调,在生命的早期中期主要表达对个体有益的基因,在生命的后期晚期逐渐停止表达对个体有益的基因,转而表达对个体有害的基因。

  由于遗传程序的表达需要一种力来驱动,和钟表类比一下,多拷贝的串联重复端粒DNA和rDNA相当于钟表中的发条,也就是说,细胞中有二种发条,在生命开始时的受精卵要拧紧发条,即重置端粒和rDNA,然后从生长发育到成熟衰老的一路走来,发条是逐渐松驰和释放能量的过程,以此驱动遗传程序不断向前运行,就象放电影一样,电机驱动胶带从头到尾放映一遍,到了程序的末端,虽然发条的能量还没释放完毕,但是已下调了有益基因表达,上调了有害基因表达,结果是细胞周期停滞,炎症因子上调,器官功能衰竭,从而导致个体的死亡。据此理论,逆转衰老的根本方法就是再次拧紧发条。-原创:黄必录



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