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雷帕霉素延长寿命的最根本原因

已有 827 次阅读 2023-8-31 10:24 |个人分类:衰老生物学|系统分类:观点评述

测试抗衰老药对寿命影响的指标包括“平均寿命”和“最高寿命”。所谓的最高寿命,即群体中最长寿的10%个体的平均寿命。某种药物或方法延长了动物的平均寿命,就说它可以抗衰老是不可靠的,因为使用抗生素或其他药物及方法,可通过减少过早死亡来延长平均寿命,但在抗衰老上并没有多大作用。相反,最高寿命的延长才是延缓衰老的标志。在各种抗衰老药物中,目前只有雷帕霉素能提高小鼠最高寿命10%左右。因此,雷帕霉素是目前最好的抗衰老药之一,这是很多抗衰老药达不到的效果。

看了这篇题为《Nature重磅综述 | mTOR抑制剂如何干预衰老?》的综述,笔者复制了原文中的段落来分析一下雷帕霉素为什么能延长动物寿命。

1.“用雷帕霉素处理来减缓蛋白质翻译速度可能会使mRNA以更高的保真度翻译成蛋白质,或使蛋白质更精确地折叠。与这种猜想相一致,在模式生物中的实验表明,编码核糖体亚基、S6K1或翻译起始因子的基因的缺失或敲低可以延长寿命。”。这段讲的就是雷帕霉素能抑制蛋白质合成。

2.“雷帕霉素及雷帕霉素类似物能够抑制癌细胞系的增殖。”;“与其对肿瘤干细胞的作用不同的是,雷帕霉素已被证明对正常干细胞的自我更新和功能有益,这可能有助于雷帕霉素改善组织功能。老年小鼠的HSC中mTORC1活性升高,并且在mTORC1活性过高的小鼠模型中观察到类似的功能缺陷。用雷帕霉素治疗老年小鼠可以恢复HSC的功能,并增强对流感病毒的免疫应答能力。在另一项研究中,雷帕霉素可恢复小鼠自发性高氧化应激和功能降低的HSC亚群的自我更新能力。雷帕霉素还通过抑制相邻潘氏细胞中的mTORC1介导的非细胞自主机制来增加小鼠肠道干细胞的自我更新能力。”。这2段讲的是雷帕霉素虽然能抑制干细胞分裂,但也能增加干细胞自我复制率和减少干细胞分化率,从而增加组织中的干细胞库存量。

3.“与mTORC1形成鲜明对比的是,抑制mTORC2主要对寿命产生负面影响。在线虫中,mTORC2抑制常与寿命缩短有关,而在果蝇中,通过过表达rictor增加mTORC2活性可延长寿命。在C57BL/6J小鼠中,全身缺乏mTORC2信号和脑、肝或脂肪组织中特异性抑制mTORC2都会缩短小鼠寿命。相反,阿卡波糖和17α雌二醇延长了雄性小鼠的寿命,并且这些化合物可以增加肝mTORC2活性。mTORC2活性在长寿Snell侏儒小鼠和Ghr-/-小鼠中也升高。”。这段讲的是雷帕霉素的副作用是因为会抑制mTORC2。

也就是说,增强mTOR2能延长寿命,抑制mTOR1能延长寿命,而雷帕霉素能同时抑制mTOR1和mTOR2,影响了寿命的进一步延长,因此,想要充分利用mTOR抗衰老,就需要同时服用二种特异性药物:一种特异性抑制mTOR1,一种特异性增强mTOR2。

总的来说,雷帕霉素延长寿命的主要原因是抑制细胞分裂,让有限的细胞分裂次数慢慢用,同时增加干细胞自我复制率,增加了组织中的干细胞库存量。

根据《细胞衰老的端粒DNA和核糖体DNA共调控假说》来解释雷帕霉素的抗衰老机制是这样的:细胞分裂会导致端粒缩短,而雷帕霉素能抑制细胞分裂等于减少了端粒的消耗。由于雷帕霉素能抑制蛋白质合成,从而抑制了细胞分裂。再说抑制蛋白质合成必然会减少rDNA转录为rRNA,从而减少了rDNA拷贝数的丢失,也就是说,雷帕霉素延长寿命的最根本原因就是通过减少端粒DNA和rDNA的阵列的缩短速率来实现对动物寿命的延长。

有人会说雷帕霉素也会通过其它机制来延长寿命,如雷帕霉素能增强细胞自噬。错误!

因为有不少药物能增强自噬,但没能延长小鼠寿命。2019年3月28日,Cell在线发表了哈佛大学Alexander Soukas教授实验室的成果,发现mTORC2基因突变提高自噬会缩短线虫寿命。-原创:黄必录



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