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细胞衰老与衰老性疾病的超重磅理论

已有 1421 次阅读 2022-5-26 17:00 |个人分类:衰老生物学|系统分类:观点评述

一、细胞衰老机制


简单来说,细胞衰老就是指随着时间的推移,细胞的功能发生了持续的衰退和改变。阐明细胞衰老机制是当今生物学最最最重大的任务,是人类治愈老年性疾病和通向返老还童的决定性理论。


细胞衰老分“复制型衰老”和“时序型衰老”。细胞经过若干次复制后导致的衰老即复制型衰老。还有一种称为“内复制”(endoreplication)的复制型衰老。所谓的内复制就是指在完全分化的细胞重新进入细胞周期并合成DNA,但不进行分裂,从而导致细胞体积增大和DNA含量增加,细胞核增大和/或核数量增加,如肌肉细胞就有很多细胞核。最近发现成熟的人类脂肪细胞存在内复制现象,从而导致体积在其一生中能够增加200倍以上。IMG_20220526_164056.png

而时序型衰老是指随着时间的推移,细胞不经过复制和内复制也会逐渐衰老。


细胞为什么会发生复制型衰老和时序型衰老?有人说是因为细胞中堆积了很多代谢废物,交联的蛋白质等大分子。也有人说是细胞核DNA和线粒体DNA发生了累积性突变,或者是表观遗传改变,细胞外基质物质糖化交联,等等等等。其实都不对,因为排除掉这些因素后,细胞的功能照样会发生持续的衰退和改变。


每次细胞分裂过程的染色体复制,端粒都会缩短一小段,以造血干细胞为例,胎肝造血干细胞端粒长度为11kb,脐带造血干细胞10.4kb,骨髓造血干细胞7.6kb,外周血造血干细胞7.4kb。胎肝造血干细胞端粒最长,产生的CD34+比骨髓多1000倍,提示,端粒缩短会导致很多基因逐渐沉默(少数基因是激活的),使细胞的功能发生衰退和改变。


胎肝造血干细胞是属于最年轻的造血干细胞,外周血造血干细胞是属于最老的造血干细胞,两者端粒长度相差3.6kb。如果按照童坦君院士测得中国人每年端粒平均缩短35bp算,如果胎肝造血干细胞是1岁,那么,外周血造血干细胞的年龄就相当于100岁。但年轻与年老的造血干细胞的端粒长度仅缩短33%,还剩有很长的端粒,提示,通常认为细胞的复制型衰老,是因为端粒太短而导致DNA损伤,并激活P53信号通路使细胞进入衰老状态的解释是错误的。


在因果关系中,有人认为端粒缩短只是细胞衰老产生的结果。那么,如何判断端粒缩短到底是细胞衰老的原因还是结果?


很简单,如果端粒缩短是导致细胞衰老的原因,那么,延长端粒细胞分裂次数必然增加,细胞也会表现出年轻状态;如果端粒缩短是细胞衰老产生的结果,那么,延长端粒细胞分裂次数就不会增加,细胞也不会表现出年轻的状态。


实验表明,延长端粒细胞分裂次数就会大幅度增加,衰老标志物下降,甚至有些类型的细胞会无限分裂,这是其它的各种衰老理论做不到的。提示,在因果关系中,端粒缩短就是导致细胞衰老的原因。


但是,在线虫,果蝇,布氏鼠耳蝠(Myotis brandti),人类不分裂的心肌细胞,骨骼肌细胞和神经元中的端粒很少缩短。在会分裂的角膜内皮细胞[1],睾丸、卵巢、阴道、和甲状腺等组织的端粒也很少缩短[2],但细胞也会衰老,复制次数也有限。提示,除了端粒,还有另一种东西调控着细胞的衰老进程。于是笔者提出了新的衰老理论[3]。该理论认为,除了端粒,还有一种和端粒一样的都是脆弱的多拷贝的串联重复DNA,那就是核糖体DNA(rDNA)调控着细胞的复制型衰老和时序型衰老。


其实早在上个世纪70年代就发现了细胞衰老过程有rDNA拷贝数的缩减,目前已知从酵母到果蝇,从小鼠到人类,都已发现了细胞衰老过程都有rDNA的拷贝数缩减。2017年,中科院生物物理研究所刘光慧课题组和徐涛课题组,以及中科院动物研究所曲静课题组合作开发了一种基因组DNA三维成像工具,也观察到核仁区的rDNA拷贝数会随着细胞的衰老而缩减,而且与端粒缩短处于同一水平。


端粒在分裂和非分裂的细胞中都会缩短,只是在分裂的细胞缩短快于非分裂细胞。rDNA拷贝数在分裂和非分裂的细胞中也都会缩减。


在不同的细胞中,端粒和rDNA调控细胞衰老的方式可能有三种组合:(1)端粒缩短,rDNA不缩减;(2)端粒不缩短,rDNA缩减;(3)端粒和rDNA都缩减。


衰老细胞都有P53蛋白升高,而且敲除p53基因或持续抑制P53蛋白可使细胞停止衰老,无限分裂,说明P53是调控衰老的主控因子。


DNA损伤也会导致P53水平升高,但是暂时性的,而细胞衰老导致的P53水平上升是持续的稳定的。


最后说一下端粒和rDNA缩减是如何导致细胞衰老的。上述已经说过,衰老的细胞端粒还剩很长,因此不可能是因为端粒太短导致DNA损伤而激活P53使细胞进入衰老状态的。


P53主要集中在核仁区,也会与端粒结合蛋白结合而存储在端粒上,因此,端粒和/或rDNA拷贝数的缩减会使P53水平升高,使细胞进入衰老状态。


由于每种生物都有一个相对固定的发育成熟和衰老死亡的时间表,因此,衰老的本质是一种遗传程序。电脑程序的运行需要一个时序驱动器,同理,遗传程序的运行也需要一个时序驱动器,而端粒和rDNA就是作为驱动遗传程序运行的时序驱动器中的时钟物质,以此驱动着个体的发育成熟和衰老死亡。


简单来说,端粒和rDNA相当于索引,基因组相当于数据库,在同一分化类型的细胞中,不同长度的端粒和rDNA拷贝数就会有不同的基因表达谱。已经有充足的证据证明这个假说。


目前已发现热量限制和雷帕霉素等抗衰老方法或药物最终都是通过减缓端粒和rDNA的缩减来延长寿命的。通过重编程产生的ips细胞的返老还童过程和生殖细胞的返老还童过程也都是靠通过端粒和rDNA拷贝数的重置来实现的。


参考文献


[1] Egan CA, Savre TI, Shay JW, et al. Analysis of telomere lengths in human comeal endothelial cells from donors of differen ages.lnvest Ophthalmol Vis Sci,1998,39(3):648-653.

[2] https://science.sciencemag.org/content/369/6509/eaaz6876

[3] 黄必录.细胞衰老的端粒DNA和核糖体DNA共调控假说[J]. 医学争鸣,2021,12(3):9–15.

DOI:10.13276/j.issn.1674-8913.2021.03.003


二、衰老性疾病的发生机制


说完细胞衰老机制,再说一下衰老性疾病。随着人类平均寿命的延长,II型糖尿病、心脑血管疾病、肿瘤(癌症)和阿尔茨海默病(AD)等年龄相关疾病已逐渐成为人类的头号杀手。由于这些疾病主要是发生在中老年人,因此,这些疾病都是属于由细胞衰老导致的衰老性疾病,因此药物只能治标不治本,甚至无药可救。例如,为了治疗AD,仅2000年到2017年,全球顶级药企投在阿尔茨海默病(AD)上的研发费用已超过6000亿美金,但都以失败告终。


为了对这些衰老性疾病进行标本兼治,笔者脑洞大开,另辟蹊径,提出了全新的理论与治疗方法[1],该理论原稿件差不多1 万多字,80多条参考文献,由于为了顺应杂志的要求,删除到只剩下5千多字和21条参考文献,该理论认为,导致各种衰老性疾病的主要根源在于骨髓中,例如,导致AD的根源,是在远离大脑的骨髓中,介绍如下:Screenshot_20220404_202652_cn.wps.moffice_eng.jpg

1 个体的构建


个体是由各种结构和功能各不相同的“特异性器官”,如心、脑、肝、肾、肺、腺垂体、甲状腺等,再加上结构和功能大同小异的“泛器官”(即分布广泛,数量多和组织相似的器官,例如,人体有206块骨骼,600多块骨骼肌,1.8平方米皮肤),如骨骼、骨骼肌、皮肤、脂肪组织等,以及“泛网络”,如神经网络、血管网络、淋巴管网络和“泛细胞”,如巨噬细胞、粒细胞等组成的。每种特异性器官都是由该器官特有的成体干细胞和由该成体干细胞分化的功能细胞,再加上神经、血管、淋巴管这些泛网络和组织驻留巨噬细胞、粒细胞等这些泛细胞构成。


胃肠道是属于泛器官还是特异性器官?


2 个体的衰老原因


个体中的器官组织主要由成体干细胞和功能细胞组成,例如,下丘脑中的腺垂体由5种功能细胞和1种成体干细胞组成,包括分泌生长激素细胞、促甲状腺激素细胞、促肾上腺皮质激素细胞、促性腺激素细胞、催乳素细胞和1种负责分化为这5种分泌激素细胞的腺垂体干细胞组成。随着年龄增长,腺垂体干细胞本身会越来越衰老,因此,由衰老的腺垂体干细胞分化的这5种分泌激素的功能细胞也是越来越衰老的功能细胞,从而导致内分泌系统的增龄性变化。因此,导致个体衰老和衰老性疾病的原因,归根结底是由成体干细胞衰老导致的。


3 维护各种组织的循环细胞


为了方便维护个体中的各种特异性器官、泛器官、泛网络,最好的办法就是采用几种能够随血液漂流,又能担任维护组织工作的“循环细胞”,以便达到全身所有的器官组织,随时进行补充、支持和替换等维护工作,这为各种衰老性疾病的起因和治疗提供了理论依据。


在血液中已经发现了有维护作用的循环细胞包括:单核细胞(将变成各种巨噬细胞来清除组织中的异物)、造血干细胞(HSC)、间充质干细胞(MSC)(分化为皮肤等泛器官的干细胞),神经干细胞(分化为中枢神经元和周围神经元及星形胶质细胞),平滑肌祖细胞 (smooth muscle progenitor cells, SPCs)(分化为血管中膜的平滑肌细胞),血管内皮祖细胞(VEPCs)(分化为血管内皮细胞)和淋巴管内皮祖细胞(LEPCs)(分化为淋巴管内皮细胞)[2]。


单核细胞、HSC、平滑肌祖细胞、血管内皮祖细胞和淋巴管内皮祖细胞主要来自骨髓。MSC主要来自骨髓和脂肪等组织。神经干细胞主要来自大脑和周围神经组织。


漂流在血液中具有维护工作的循环干/祖细胞非常稀少,例如,HSC在骨髓细胞中的含量为1/50000。MSC在骨髓细胞中的含量仅为 1/10000~1/1000000,而外周血中的MSC含量又仅为骨髓中的 1/100~1/1000[3]。


笔者推测血液中可能有循环的神经干细胞的依据包括:(1)癌症患者认知下降与血脑屏障通透性增加,使脑中的神经干细胞进入血液循环,从而导致大脑中神经干细胞减少有关[4];(2)个体的所有组织和器官都有神经元,而且这些神经元都会因为各种原因死亡而需要补充或再生,这就需要靠血液输送来的神经干细胞来分化为神经元填补上去。


4 巨噬细胞的功能


巨噬细胞是个出色的清洁工,能够清除各种器官组织中的淀粉样蛋白斑块和微生物等垃圾物质,同时也能分泌一些生长因子用来刺激组织细胞的修复与再生。HSC在骨髓里先分化为单核母细胞,再进一步分化为前单核细胞,进入血液后再分化为成熟的单核细胞,成为血液里最大的白细胞。随后穿越血管内皮迁徙到不同组织,分化成具有组织特异性的巨噬细胞。每一种巨噬细胞根据其常驻的组织的不同,名称也不同,发挥相同或相似的功能。在肺部,叫尘细胞或肺泡巨噬细胞,主要负责吞噬进入肺泡的各种尘埃粒子和微生物,然后随呼吸道的纤毛运动,与粘液一起排出体外;在神经组织里,叫小胶质细胞,主要负责清除损坏的神经、淀粉样斑块和感染性物质;在骨组织里叫破骨细胞,主要负责骨吸收;在肝脏里叫枯否细胞,主要负责吞噬微生物、来自肠道和肺部的尘埃微粒、衰老的红细胞,然后随着胆汁排出。


5 严禁成体干细胞的横向分化


MSC可以分化为骨细胞、软骨细胞和脂肪细胞。HSC能分化为各种免疫细胞和红细胞。神经干细胞能分化为神经元、星形胶质细胞,这都是正常的分化途径。但是,从上个世纪90年代中后期,国际顶级期刊频频发表了很多关于MSC,HSC等成体干细胞能横向分化为肝细胞,胰岛β细胞,神经元等等的颠覆性的论文。那么MSC,HSC等成体干细胞到底能不能横向分化?


2002年,美国斯坦福大学医学院干细胞专家Weissman教授领衔的研究小组在 Science杂志上发表的研究[5] , 为了严格测试骨髓的HSC的体内细胞命运特异性,他们通过将绿色荧光蛋白(GFP)标记的单一HSC移植到致死辐射的非转基因受体小鼠中,产生了嵌合动物。在移植4~6个月后检测发现,在这些动物中,虽然单个HSC能强烈重建造血,但没发现能分化为神经元、肾细胞、肠道细胞、肝细胞和肌肉细胞等器官特异性组织细胞的证据。


后来也发现,HSC不能分化为胰岛β细胞[6]。胰岛在正常稳态和组织损伤情况下主要靠成体胰岛β细胞的自我复制[7];全骨髓或HSC没发现能分化为神经细胞,HSC几乎不能分化为肝细胞[8]。肝脏切除或严重肝损伤的肝细胞再生,是靠肝小叶中心的肝细胞自我复制[9-10]。


但是,已知骨髓MSC能够分化为皮肤附属器细胞[11-12]、骨骼干细胞、骨、软骨、脂肪细胞,以及平滑肌祖细胞[13]。骨骼干细胞能够分化为骨和软骨细胞,而骨骼干细胞主要来源于骨髓MSC[14]。


那么,为什么HSC等成体干细胞不能横向分化?


可能是因为HSC在其它组织中本来就不存在,而且HSC是血液中最多的循环干细胞,如果造HSC能横向分化,可能会象像畸胎瘤细胞那样到处转移和长瘤,打乱器官的有序结构,以致发育成怪胎,因此要严禁成体干细胞的横向分化。实际上,各种特异性器官中的特有的成体干细胞很少能进入循环的血液中,即使少量的来自A器官的特有的成体干细胞,也无法在B器官中存活和分化,这恰恰说明了成体干细胞的横向分化是不存在的。


那为,什么MSC能够横向分化?


由于皮肤、骨骼、骨骼肌、脂肪组织都属于泛器官,为了便于维护泛器官,就很有必要靠循环细胞的维护。但上面已经说过了,不同的器官组织之间的干细胞是要严禁横向分化的,那为什么骨髓MSC还能分化为皮肤组织细胞?笔者认为,由于这些泛器官的组织中本来就存在丰富的MSC,所有就不存在横向分化的问题了。例如,脂肪组织中就存在比骨髓组织中更多的MSC。含有MSC的骨髓就存在骨骼中的骨髓腔里。骨膜中含有MSC。皮肤的皮下脂肪组织中有丰富的MSC。小鼠骨骼肌中也分离出MSC(张明伟等,2003),骨髓MSC也能分化为骨骼肌细胞。


而血管和淋巴管的组织细胞全部来自骨髓,更不存在横向分化的问题了。


6 衰老本质是一种主动的遗传程序


过了生育期,如果个体不会衰老死亡,就不会有世代更替和遗传变异,一个种群也只能保持清一色的基因,而清一色的基因就无法适应不断变化的自然环境,譬如在一次烈性传染病下就会造成物种的灭绝。因此,过了生育期,遗传程序在自然选择过程中,会主动下调对正常生理有益的基因和上调对正常生理有害的基因的表达,以达到加速破坏和消灭本体,为后代腾出生存的空间和资源,这也是导致衰老性疾病的主要原因。例子如下:


6.1 血管硬化与高血压和中风


由于人类进化过程脑容量越来越大,需要更多的血管供血,但血管壁反而变的越来越簿,在血管分支处一则血流速度更大,血液的压力因此也更大,就容易象吹气球一样慢慢膨胀最终形成微血管瘤,而高血压促进了微血管瘤的形成和破裂,血管瘤一旦破裂就会导致内出血和中风。中风中血管破裂不是任意的部位,而是主要在是脑中称“豆纹“的血管容易破裂。运动神经经过豆纹区,豆纹血管为这些神经供血,因此中风后通常手脚运动发生障碍。


而血管硬化是导致高血压的主要原因。血管硬化主要是动脉壁钙化与交原蛋白交联。钙化过程血管平滑肌细胞和周细胞从张力型变成分泌型,合成骨相关蛋白,色括碱性磷酸酶,骨钙素,骨桥蛋白和骨胶原蛋白等,以作为磷灰石结晶的起始位点。通常认为血管钙化是血液中的钙太多造成的,其实不然,血管钙化是衰老的血管平滑肌细胞和周细胞中的遗传程序主动上调了成骨相关基因的表达,从而主动增加了钙的吸收和固定。衰老会导致糖基化代谢终产物(AGEs)积累,与AGE相交联后的胶原蛋白质硬而难降解,也会造成血管壁硬度增加。


据英国爱丁堡大学官网消息,该校科学家发现,巨噬细胞它会寻找并“蚕食”一种名为内皮素的强效激素分子。通过监测和调节内皮素在血液中的浓度,巨噬细胞可以帮助血管保持舒张,从而显著降低血压。动物实验显示,降低巨噬细胞的浓度会让高盐饮食小鼠的血压升高;而当巨噬细胞的浓度恢复到正常时,血压也恢复正常。在内皮素系统缺乏和药物诱导罹患高血压的小鼠身上进行同样的实验,也得到了同样的结果。


由于血管平滑肌细胞、周细胞和巨噬细胞都是来自骨髓中的干细胞分化替换的,有人认为周细胞来自于骨髓MSC,因此,导致血管硬化和高血压的主要原因,归根结底就是骨髓干细胞衰老导致的。


6.2 动动脉粥样硬化


动脉粥样硬化会导致血管狭窄,若斑块突然破裂,就会迅速导致心栓脑栓,瞬间夺命。

一直以来,人们都以为,导致动脉粥样硬化的低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C )之所以能渗入血管壁,是因为血管壁发生了损伤,才给了LDL-C可趁之机。其实不然,发表在Nature上的研究表明,在完整的动脉血管中,血管内皮细胞上的一个受体——SR-B1能主动吸收血液中LDL-C,而衰老的血管内皮细胞中的遗传程序会主动上调SR-B1的表达,从而增加了对LDL-C的吸入,同时衰老的巨噬细胞中的p62蛋白表达也会上调,p62能抑制巨噬细胞溶酶体降解脂质的作用,这样,一方面是衰老的血管内皮细胞主动增加了对LDL-C的吸收,另一方面是衰老的巨噬细胞主动降低了对脂质的降解,从而使脂质的吸收大于降解,从而促进了斑块的增长。还有,衰老的血管平滑肌细胞的数量也会增加,使血管壁加厚,再加上不断增长的斑块,就会使血管的官腔越来越窄。由于血管内皮细胞、血管平滑肌细胞和巨噬细胞都是来自骨髓中的干细胞分化的,因此,导致动脉粥样硬化的原因,归根结底就是骨髓干细胞衰老导致的。


6.3 骨质疏松


骨质疏松会导致骨折。骨质疏松也不是血液中的钙太少,而是衰老的骨细胞更容易招募破骨细胞来吞噬骨细胞。2021年8月11日发表于顶级期刊Nature上的研究,斯坦福大学的研究团队将骨骼干细胞从2月龄和24月龄小鼠骨骼中分离提取出来,移植到2月龄的免疫缺陷小鼠的肾包膜下,观察这些骨骼干细胞形成新生骨的差异。4周后,他们观察到24月龄小鼠的骨骼干细胞相比2月龄的,新生骨更小,矿物质沉积也更少,而且骨吸收活动很旺盛。提示,由衰老的骨骼干细胞分化出的衰老骨细胞,会更容量招募破骨细胞来吞噬骨细胞,从而导致骨质疏松。由于骨骼干细胞是由自骨髓中的MSC分化的,因此,导致骨质疏松的原因,归根结底就是骨髓干细胞衰老导致的。


6.4 关节炎


关节炎与软骨细胞的再生跟不上磨损,以及遗传程序让衰老的软骨细胞炎性因子表达上调有关。由于软骨细胞是骨骼干细胞分化的,而骨骼干细胞是MSC分化的,因此,导致关节炎的原因,归根结底就是MSC衰老导致的。


6.5 肿瘤


通常认为,肿瘤发生率随着年龄增长而上升的主要原因,是因为基因突变和累积。但是,如果把免疫系统放在一起考虑,可以认为肿瘤发生率随着年龄增长而上升的主要原因在于衰老的免疫系统,因为年轻的免疫系统能够及时把处于萌芽状态的肿瘤细胞清除掉。


DUX4基因表达水平高时,MHC-I水平降低。由于DUX4能阻止了MHC呈递抗原,于是癌细胞在免疫系统面前‘隐身’了。2013年,德克萨斯大学达拉斯西南医学中心的Guido Stadler说,端粒越短,DUX4表达活性越强,随着端粒逐渐缩短,DUX4表达活性最多上升10倍。也就是说,衰老的体细胞一方面会通过降低MHC-来蒙蔽免疫系统的监视,同时衰老各种免疫细胞的监视和杀伤力也会下降,从而从而使年龄越大肿瘤发生率越高。


老年小鼠适应性免疫系统的表型和功能变化主要由HSC衰老决定的[15 ]。通过T细胞和B细胞共缺陷小鼠移植HSC的实验,证明机体衰老时免疫系统的表型和功能的变化,主要是HSC在衰老过程中功能变化的结果,并且在很大程度上独立于胸腺的功能[16]。提示,导致肿瘤发生率随着年龄增长而上升的主要原因,可能是骨髓中的干细胞衰老导致的。


6.6 阿尔茨海默病(AD)


2021年,清华大学鲁白教授团队发表的研究,将大鼠App(淀粉样前体蛋白)基因的Aβ42的序列及其周围突变位点序列替换为人类序列,发现是β-淀粉样蛋白(amyloid-β, Aβ)先沉积后才导致tau病理的产生,并产生神经元凋亡和脑萎缩;2022年,由 Emrah Düzel 教授领导的研究小组表明,只有当淀粉样蛋白负荷也很高时,大脑中的 tau 蛋白负荷才会损害记忆功能。就两项研究都说明了导致AD的Aβ假说是正确的,也就是说,Aβ是有毒的,是导致AD的主要原因,因此必须想办法把Aβ清除掉。此外,Aβ也会沉积在血管壁上,导致淀粉样血管和血管性痴呆(vascular dementia VD)。


70岁以后有60%的人,血脑屏障会因为衰老而通透性增加,使血清中的蛋白质和微生物等物质进入大脑,引起炎症反应而增加Aβ等异常折叠的蛋白质的沉积。同时在小胶质细胞中,具有负调控小胶质细胞吞噬作用的CD22蛋白的表达会随着衰老而上调,从而降低了小胶质细胞对Aβ的清除,这样一增加二降低,就导致了多余Aβ的沉积。


还有,脑膜淋巴管是排除Aβ的下水道,衰老的脑膜淋巴管对Aβ的排除率也会大不如前。前列腺素e2(PGE2)起到了炎症蛋白的关键作用,炎症会增加Aβ的沉积。PGE2会抑制线粒体呼吸,降低巨噬细胞和小胶质细胞吞噬活性。AD等神经退行性疾病的患者PGE2表达水平显著上调。相比年轻的巨噬细胞和小胶质细胞,体外和体内衰老的巨噬细胞和小胶质细胞的PGE2的表达显著上调。提示,衰老的小胶质细胞吞噬Aβ效率的下降的原因,是独立的不受体内环境的影响。


由于组成血脑屏障的内皮细胞和周细胞、脑膜淋巴管内皮细胞和小胶质细胞都是来自骨髓中的干细胞分化替换的,因此,导致AD的主要原因,是远离大脑的骨髓干细胞衰老导致的。


美国埃默里大学叶克强教授团队发现,肠炎诱导产生的Aβ和Tau可由肠道经迷走神经进入大脑,进而引起AD相关症状及认知障碍;美国约翰霍普金斯大学Ted Dawson教授团队发现,异常折叠的α-突触核蛋白能从肠道顺着迷走神经扩散进入大脑,杀死神经元,导致帕金森病。肠道干细胞衰老会导致肠炎,在题为《消化系统干细胞--肠道干细胞》和《骨髓干细胞治疗炎症性肠病的研究进展》的综述说,移植骨髓干细胞能长期治愈肠炎,最长患者15年未复发。提示,骨髓干细胞可能能够分化为肠道干细胞,因此,由肠炎导致的AD和帕金森病的初始根源,也在于骨髓中的骨髓干细胞的衰老。


6.7 II型糖尿病


过去研究有超过90%的II型糖尿病患者胰岛内都有一种错误折叠的蛋白积聚,这种蛋白被命名为“胰岛淀粉样多肽(IAPP)”[17]。而且已证明,IAPP会使小鼠的胰岛形态发生了改变,分泌胰岛素的β细胞大量死亡。巨噬细胞是清除IAPP的主力军,但是,衰老的巨噬细胞清除IAPP能力会显著下降,从而导致多余的IAPP沉积在胰岛内。由于巨噬细胞是由骨髓中的HSC分化的,因此,导致II型糖尿病的主要原因,是远离胰腺的骨髓干细胞衰老导致的。


6.8 心力衰竭


西班牙Carlos III国家心血管研究中心的Andrés Hidalgo和 JoséA. Enríquez 团队合作在Cell上发表论文,阐述了一个巨噬细胞的“网络”支撑了心脏线粒体的稳态。平均每个心肌细胞周围被5个心肌细胞的驻留型巨噬细胞(cMacs)围绕,cMacs能主动降解掉心肌细胞排出受损的线粒体以及其他物质,以维持心肌细胞线粒体的健康,增加ATP的产生,防止心力衰竭[18]。


心脏淀粉样变性是淀粉样蛋白沉积在心脏引起的疾病,常表现为难治性心力衰竭。以色列卡普兰医疗中心开发出一种治疗心力衰竭的单克隆抗体药物,以增强巨噬细胞清除淀粉样蛋白,从而达到保护并恢复心肌细胞功能的目的。


2019年,来自美国辛辛那提大学和霍华德休斯医学研究所的Jeffery D. Molkentin教授领导他的团队在Nature上发表的论文:研究人员用5类干细胞治疗心脏病,移植到心肌的干细胞都在不到两周内被清除,但Molkentin博士等注意到,所有接受移植的小鼠都出现了非常明显的急性炎症反应,进而产生一种类似伤口愈合的反应。接着,研究小组证实,不管他们是将活的干细胞、死的干细胞,还是先天免疫系统的一种强效激活剂——zymosan注射到患心肌梗死的小鼠心脏中,都会导致心脏的功能性改善。相反,如果在移植干细胞后再注射可抑制先天免疫系统的cyclosporine,小鼠的心脏功能就无法获得改善了。


进一步的分析显示,接受干细胞疗法或zymosan治疗的小鼠的受损心脏的肌肉力学性能以及疤痕重塑有所改善。这两种治疗都招募了某些亚型的巨噬细胞,从而产生了治疗益处[19]。


由于巨噬细胞是由骨髓中的HSC分化的,因此,导致心力衰竭的主要原因,是远离心脏的骨髓干细胞衰老导致的。


6.9 肥胖


人类脂肪细胞一生中体积也可以增加200倍以上。研究发现,一种蛋白质能够启动脂肪细胞周期程序,产生内复制,并伴随着细胞和核大小的增加,导致脂肪细胞出现早衰的表达谱和分泌表型[20 ]。


也就是说,衰老的脂肪细胞体积之所以会增加200倍,与细胞核染色体DNA只复制细胞又不分裂有关。由于DNA复制会导致端粒缩短,产生复制型衰老,从而导致脂肪细胞衰老并产生衰老分泌表型。衰老会导致细胞能量消耗下降,衰老的脂肪细胞也不例外,从而导致脂肪的大量积累,使脂肪细胞变大。


和上面说的巨噬细胞能清除心肌细胞受损的线粒体一样,2020年12月4日,美国华盛顿大学医学院的研究人员在 Cell 子刊 Cell Metabolism 杂志上发表的研究论文说,脂肪组织中的白色脂肪细胞会把受损的线粒体转移到巨噬细胞,让巨噬细胞降解掉受损的线粒体,以保证白色脂肪细胞线粒体的健康,而健康的线粒体能量代谢更快,从而减少脂肪积累。但衰老的巨噬细胞会降低对脂肪细胞转移过来的受损的线粒体的接收和降解的效率,从而影响脂肪细胞线粒体健康,降低能量消耗,导致脂肪积累[21]。


脂肪组织中的脂肪干细胞是一种MSC,衰老的MSC分化的脂肪细胞也是衰老的脂肪细胞,衰老的HSC分化的巨噬细胞也是衰老的巨噬细胞,因此,肥胖的主要原因有可能是MSC和HSC衰老导致的。


 6.10 肾衰竭


急性和慢性肾功能衰竭是导致尿毒症的原因,而肾小管上皮细胞坏死或更新下降是导致肾小球滤过率迅速下降和尿毒症的原因。Fangminglin等研究证明,大鼠HSC移植能分化为肾小管上皮细胞。Lin等与刘翔等研究证明,骨髓MSC不能分化为肾小管上皮细胞。Drewa等发现,慢性肾衰竭大鼠骨髓干细胞体外培养丧失增殖能力;West-erweel等也发现,慢性肾衰竭患者骨髓干细胞数量移活力都降低[22]。还有,淀粉样肾病也可能与巨噬细胞清除不力有关。提示,骨髓干细胞提前衰老可能是导致慢性肾衰竭的主要原因。


1639年,一位叫Nicolaus Fontanus的医生在解剖一个有黄疸和腹水的年轻人的尸体时,发现他的脾脏里面有许多“白色的石头”,这也许是对淀粉变性病中淀粉样脾脏最早的描述。随后,淀粉样的白色物质在人体的多个组织中都有发现,包括脾脏、肝脏、肾脏、动脉壁、肠壁和脑组织、肌肉组织和皮肤组织等。而巨噬细胞可以通过释放生长因子和同时清除淀粉样蛋白斑块等垃圾物质来促进各种组织的修复与再生,因此,让骨髓干细胞返老还童就能改善甚至彻底治愈很多种衰老性疾病。


6.10 抗衰老


2019年,Kovina, Marina V等研究[23],老年小鼠非清髓移植了年轻骨髓干细胞,最高寿命(即群体中最长寿的10%个体的平均寿命,目前最好的抗衰老药雷帕霉素只能延长最高寿命10%)延长了31%。3、移植后6个月时统计,受体骨髓中供体细胞占28%;2021年,Borgoni等研究[15 ],小鼠骨髓移植可以延寿30%。人类骨髓移植后,甲基化年龄反映的是供体年龄,而不是受体年龄。甚至17年后依然如此。


但是,清髓后进行HSC移植,HSC会经过快速的应急复制,以填补骨髓中的虚位。而应急复制过程,端粒会快速缩短,前后端粒平均缩短1kb[24]。而且应急复制所导致的端粒快速缩短与移植的HSC数量无关。提示,清髓后进行HSC移植,抗衰老效果不如非清髓HSC移植。


如果能同时移植年轻的MSC和HSC,估计抗衰老效果比单独移植MSC或HSC的抗衰老效果更好。如果能再同时移植个体中的各种特异性器官的年轻成体干细胞,有可能全面发生返老还童。


7 药物无法治愈衰老性疾病的原因


总的来说,Aβ等错误折叠的蛋白是有害的,会导致多种器官和组织的病变,必须想办法清除掉,但细胞会源源不断的产生Aβ等错误折叠的蛋白,而药物根本上无法长期保持时刻不停的清除Aβ等错误折叠的蛋白,这就是靠药物或物理方法清除Aβ治疗AD屡屡失败的主要原因,所以说AD等衰老性疾病几乎无药可救。只有恢复机体自然的降低Aβ等错误折叠蛋白的产生机制和同时增加对Aβ等错误折叠蛋白的清除机制才能彻底的根治AD等衰老性疾病。


8 骨髓MSC和HSC要一起逆转衰老


由于MSC和HSC具有互相支持的作用,即一荣俱荣,一损俱损的作用,因此二者都要一起逆转衰老才能让骨髓保持年轻的微环境,也就是说,只有让骨髓中的MSC和HSC原位逆转衰老或同时移植年轻的骨髓MSC和年轻的HSC,才能恢复机体自然的降低Aβ等错误折叠蛋白的产生机制和同时增加对Aβ等错误折叠蛋白的清除机制,再加上原位逆转衰老的神经干细胞或移植年轻的神经干细胞才有可能让AD等神经退行性疾病、骨质疏松、肿瘤、动脉硬化,高血压、动脉粥样硬化、II型糖尿病、肾衰竭、心力衰竭等等的衰老性疾病得到长期逆转,标本兼治。


9 最可行的方案是让自体的成体干细胞逆转衰老


由于同种异体的干细胞移植是无法在宿主中长期存活的,通常不到一个月就会消失殆尽,甚至发现,由基因同源的诱导性多能干细胞(iPS细胞)分化的成体干细胞,也无法在宿主中存活。因此,只能采用自体干细胞,但是,自体干细胞和自体一样衰老,因此,如何逆转衰老的自体成体干细胞,是治疗上述衰老性疾病的关键。


人类的HSC随年龄增长端粒长度缩短(Vaziri等人,1994)。端粒缩短是导致细胞衰老的主要原因,而且延长端粒技术已经没问题了。但额外表达端粒酶的HSC也不能完全恢复青春[25],说明端粒缩短并非是导致细胞衰老的惟一原因,除了端粒,还有另一种东西决定着细胞的衰老进程。经过候选,笔者认为,除了端粒,核糖体DNA(rDNA)的拷贝数减少是导致细胞衰老的主要原因[26]。已发现,从酵母、果蝇小鼠和人类衰老过程都有rDNA拷贝数缩减。小鼠的HSC的rDNA拷贝数会随着mTOR的激活而缩减[27],这些发现都支持了笔者的理论[26]。因此,要想根治各种衰老性疾病,剩下的最主要的关键问题就是如何增加成体干细胞中的rDNA拷贝数,希望有人投资研究,让人类永恒的春天早日到来!-原创:黄必录


参考文献


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