摘要 肠道微生物群有助于宿主生理功能的各个方面，从免疫调节到药物代谢。肠道微生物群组成的变化与各种疾病以及对药物的反应有关。因此，了解不同的生活方式和环境因素如何影响肠道微生物群组成非常重要。除了熟知的饮食因素之外，小分子药物最近被确定为微生物群组成的主要效应物。其他外源性物质（异生素），例如环境或化学污染物，也会影响肠道细菌群落。在此，我们回顾了肠道细菌与抗生素、宿主靶向药物、天然食品化合物、食品添加剂和环境污染物之间相互作用的机制。异生素可以影响细菌的生长和新陈代谢，细菌反过来可以生物积累或化学修饰这些化合物。这些相互作用可以体现在复杂的异生素-微生物群-宿主关系中。本文强调，需要研究肠道微生物群与污染物和食品添加剂互作的潜在机制，以破译肠道微生物群的动态变化和进化。

肠道微生物群是人体中最大的微生物群落，其生理重要性在其形式和功能上都很明显。一个典型的成人肠道微生物群估计有3.8 × 10¹³个细菌，数量超过人类体细胞，重量约为200 g。在基因水平上，与人类基因组相比，肠道微生物群包含的基因数量大约是人类基因组的30 倍，这代表着巨大的代谢能力。事实上，肠道微生物群有助于各种宿主功能，包括食物消化、解毒、内分泌功能、神经信号、免疫调节和病原体防御等。肠道细菌在这些功能中的重要作用反映在肠菌群的组成与炎症性肠病、癌症、肥胖症、2型糖尿病、心脏代谢疾病和神经系统疾病等的关联上。肠菌群与人体生理功能和健康的密切联系使得其被视为人体器官。

这种充满微生物的超器官（supra-organ）与身体其他部位之间的相互作用很大程度上取决于其微生物组成，这种互作主要是通过肠菌群分泌的代谢物。近年来，很多评论已经描述了微生物代谢物对宿主生理的影响，例如，显示了短链脂肪酸如何与2型糖尿病和神经系统疾病等相关联。大约68%的肠道代谢组变异可以用微生物群组成来解释，且在血液中检测到许多与肠菌相关的代谢物。因此，了解各种内在和外在因素如何影响肠道菌及其代谢至关重要。虽然已经确定了几个这样的因素，但对其影响的程度和机制基础却知之甚少。已知的内在因素包括宿主基因组成、年龄、性别和排便（图1a）。外在影响包括饮食、饮酒、药物和其他环境因素等（图1b）。在解释肠道微生物群变异方面，据估计环境因素的作用超过了遗传差异，但由于许多混杂因素，对肠菌群影响大小的确定仍然很困难。然而，药物已被证明对微生物群变异有很大贡献。一个很好的例子是广泛用于治疗2型糖尿病的二甲双胍，研究发现与其相关的微生物群变化比仅与疾病相关的微生物群变化更明显。此外，与大多数内在因素相比，饮食和药物等外在因素可以进行修改和调整。因此，了解环境和肠道微生物群之间的互作对于设计改善健康和精准医疗的策略至关重要。

图1 肠道微生物群和异生素之间的相互作用。a，影响肠菌群组成的内在因素包括宿主胃肠生理、性别、年龄和宿主遗传背景。b，影响肠菌群组成的外在因素包括酒精摄入、药物、饮食和其他环境因素。c，摄入的异生素可以通过抑制或促进细菌物种的生长来影响肠道微生物群的组成。反过来，细菌可能会代谢异生素，从而改变它们在宿主中的活性。d，二甲双胍是2型糖尿病的常见治疗药物，它会影响肠道微生物群的组成。这种改变的肠菌群成分至少部分解释了二甲双胍对糖尿病的疗效。e，可能由于食物污染而摄入的农药草甘膦会改变肠道微生物群的组成。

 环境因素（如饮食和药物）与肠道微生物群之间的互作是相互的。饮食和药物可能会改变微生物组成，反过来，肠道菌可能会化学转化这些化合物（图1c）；例子包括用于治疗心血管疾病的地高辛和用于治疗帕金森病的左旋多巴。一些研究还揭示了环境污染物和其他外源性物质，包括杀虫剂、重金属和亚硝胺，对肠道微生物群的影响，这与这些化合物的活化、失活和毒性有关。

通过皮肤接触、吸入或摄入，每天都会发生异生素接触。我们可能通过膳食补充剂或药物，或通过受污染的食物和水不由自主地摄入异生素。肠道微生物群可以在吸收之前或之后与摄入的化合物相互作用。口服或摄入的物质要么在小肠中吸收并在肝脏中代谢，要么通过小肠进入结肠，在那里它们可以被肠道微生物群代谢，后者就像“第二个肝脏”一样。此外，先前肠道吸收的物质或通过不同接触途径进入体内的物质可以通过胆汁分泌循环回到肠道，然后与肠道微生物群互作。许多细菌物种都有可能与异生素互作，给定化合物的影响和代谢程度通常取决于肠菌群的组成。鉴于肠菌群可能遇到的异生素种类繁多且数量众多（>25,000）（图2；补充表1），了解异生素-菌群互作的程度和性质对于解开个体之间和个体内部的微生物群变异、动态和进化的机制基础至关重要。

图2 摄入的异生素概述。通过饮食，我们消耗了大量的天然化合物。食品成分、化学和生物学的最大资源库FooDB列出了797种不同的食物，其中包含15,750种检测到的天然化合物以及另外55,176种预测的化合物。除了我们食物中存在的天然化合物外，我们每天还消耗许多其他异生素，其中许多仍然未知。该图并不全面，其旨在概述可能定期摄入的不同异生素的广度。显示的信息来自多个数据库，可在补充表1中找到。此外，并非每个人都会在其一生中接触到此处提到的所有异生素，接触量会因生活方式、职业和地理位置而异。

 在这篇综述中，我们讨论了广泛接触的异生素对肠道微生物群组成的影响，并强调了已知的异生素-肠菌互作模式。这些外源化合物分为四类：（1）抗生素，（2）宿主靶向药物，（3） 天然食品化合物和食品添加剂，以及（4）环境污染物和化学品。多种实验方法揭示的互作涵盖了体内相关性以及关于机制的见解。我们尽可能关注直接互作和分子机制，并涵盖比以前综述过的更广泛的外源性化合物。

异生素和肠道微生物群组成

抗生素的附带损害。 抗生素对肠道微生物群具有强烈的短期影响，并导致多种细菌菌株的细胞损伤。调查广谱抗生素利福昔明、环丙沙星、甲硝唑和万古霉素效果的体外和人体研究都显示了它们在减少总微生物生物量以及α多样性和丰富度方面具有深远的短期影响。这些研究还表明肠菌群的组成发生了巨大变化，拟杆菌门减少，厚壁菌门增加，包括拟杆菌和粪杆菌在内的几个属的丰度降低，产生短链脂肪酸丁酸的属大幅减少（相对丰度从27%减少到0.3%），这些结果表明抗生素可能严重破坏肠道微生物群。

除了短期影响外，抗生素还与肠道微生物群组成的长期变化有关。环丙沙星和克林霉素会降低物种丰富度并改变微生物组成，包括减少拟杆菌属，增加粪杆菌属和另枝菌属，该作用持续长达12个月。因此，肠道微生物群恢复到干预前水平取决于抗生素化合物和宿主特异性因素，例如基线菌群组成。抗生素对微生物共生体的负面影响可以为低丰度物种开辟生态位，有时甚至协助病原体生长。一项对使用美罗培南、庆大霉素和万古霉素混合物治疗的健康男性进行的研究观察到肠杆菌和其他致病菌大量繁殖，双歧杆菌和其他产丁酸菌减少，这被认为对病原体具有保护作用。这些研究强调，抗生素治疗对微生物群的损害可能会通过减少有益代谢物的产生或通过打开病原体的生态位来进一步对宿主产生负面影响。

人类靶向药物引起的特定变化。与抗生素相比，人类靶向药物是一个更大、更多样化的药物组。某些药物（如抗糖尿病药和抗抑郁药）的暴露期通常比抗生素长得多，甚至是终生的。由于在靶向宿主药物的开发过程中很少考虑其与细菌的互作，因此与抗生素相比，它们对肠道微生物群组成的影响更出人意料，研究也更少。二甲双胍是为数不多的例子之一（图1d），它已被证明可通过金属稳态调节影响肠菌群中的微生物物种丰度和代谢途径。事实上，使用二甲双胍治疗的2型糖尿病患者的肠菌群组成明显不同，与未经此药治疗的患者相比，埃希氏菌属增加，肠杆菌属减少。这种差异以前被错误地与疾病状态联系起来。此外，这种改变的微生物群组成已被证明至少部分有助于二甲双胍的抗糖尿病作用。例如，与在二甲双胍治疗前接受2型糖尿病患者粪便移植的小鼠相比，将二甲双胍治疗患者的粪便移植到无菌小鼠体内可改善其葡萄糖耐量，但机制仍不清楚。除了这个众所周知的例子，最近的一项荟萃分析表明，17类药物与单个微生物类群的水平相关，质子泵抑制剂、抗糖尿病药物（二甲双胍）和泻药与微生物类群相对丰度的相关性最强；也注意到其他宿主靶向药物对肠道微生物群的影响，包括抗精神病药、他汀类药物、β受体阻滞剂和血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂。越来越多的证据表明，多种靶向宿主的药物可以以药物依赖的方式改变肠菌群的组成，因此，需要考虑这些互作在微生物群动力学和药物反应中的作用。

天然食品成分和食品添加剂的作用。宏量营养素和微量营养素都会影响肠道微生物群的组成。除此之外，食物中天然存在的化合物数量是巨大的。食品成分、化学和生物学的最大资源库FooDB列出了超过55,000种天然化合物。影响肠道微生物群组成的天然存在的异生素包括很多植物化学物质。已证实橄榄、甘菊、肉桂和生姜的草本提取物会影响肠道微生物群的组成。这些提取物的共同作用是抑制与胃肠道疾病有关的大肠埃希氏菌和志贺氏菌属，以及促进产丁酸盐的粪球菌属和丁酸单胞菌属的生长。此外，单一的天然外源性化合物，如姜黄素，也可以改变几种肠道菌的丰度。姜黄素是姜黄中的主要成分，食用姜黄素与梭状芽孢菌属和拟杆菌属物种的增加以及Blautia和瘤胃球菌属物种的减少有关。茶多酚增加了与益生菌功能相关的双歧杆菌属物种，并减少了拟杆菌属和普氏菌属，而在几种植物中发现的生物碱小檗碱减少了均匀拟杆菌的丰度。

除了天然食品成分外，食品添加剂也可能与肠菌群的成分相互作用并改变肠菌群。人工甜味剂和乳化剂是一些最广泛使用的食品添加剂。市售甜味剂 Splenda、糖精和三氯蔗糖以及乳化剂羧甲基纤维素和聚山梨醇酯80已被证明可以促进小鼠肠道微生物群组成的变化和微生态失调。这些变化包括厚壁菌门的减少和双歧杆菌属的增加（由三氯蔗糖引起）、变形杆菌门的增加和大肠杆菌的过度生长（由Splenda引起）；糖精导致拟杆菌门的增加和梭菌目的减少，这些变化与2型糖尿病相关。此外，羧甲基纤维素和聚山梨醇酯80均促进炎症，降低微生物群多样性，并与拟杆菌目相对丰度增加和梭菌目减少有关。

农药和其他污染物的影响。人类无意中消耗了大量环境污染物，例如杀虫剂、环境化学品、加工污染物、霉菌毒素和重金属等（图2）。迄今为止，尚未彻底研究这些污染物对人类微生物群的影响。然而，暴露于各种环境污染物与肠道微生物群组成的变化是有关联的。

农药，包括杀虫剂、杀真菌剂和除草剂，广泛用于食品生产，因此是食品污染物的主要组别。2018年，美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲食品安全局（EFSA）分别在食品中检测到212和358种不同的农药残留。2020年，英国食品中农药残留专家委员会在2,460个食品样品中检测到123种残留物，其中42%含有至少一种农药残留。最近一项在英国双胞胎队列（n = 130）中筛查186种农药水平的研究在所有尿液样本中检测到了拟除虫菊酯和/或有机磷杀虫剂。例如，>96%的样品中检测到拟除虫菊酯氯氰菊酯和氯菊酯，75%的样品中检测到有机磷酸二乙酯。草甘膦是唯一检测到的除草剂，存在于53%的样本中，这表明人类暴露于这些污染物，因此肠道微生物群也可能暴露于这些污染物，这是普遍存在的，应进行系统调查。已证实各类农药会影响肠道微生物群和微生物群相关代谢物的组成，包括短链脂肪酸、胆汁酸和三甲胺。一项针对小鼠的研究报告称，与肠菌群的互作可能会导致显著的有机磷酸盐副作用，例如葡萄糖耐量降低。

毒死蜱和草甘膦是最广泛使用的有机磷酸盐，它们都与啮齿动物肠道微生物群组成的变化有关。即使在与饮食暴露相关的低浓度（1-3.5 mg/kg/天）下，毒死蜱和草甘膦暴露也会导致大鼠肠道微生物群组成的改变。最近的另一项研究使用多组学方法研究了草甘膦对大鼠肠道微生物群和代谢组的影响（图1e）。草甘膦暴露不仅导致埃格特菌、Shinella zoogleoides、约翰逊不动杆菌和嗜黏蛋白阿克曼菌的相对丰度增加，而且导致肠道代谢物水平的变化，表明肠道细菌中莽草酸途径受到抑制，这也是草甘膦充当除草剂的主要机制。由于人和动物细胞中不存在莽草酸途径，草甘膦通常被评估为安全的。然而，人类肠菌群中这种途径的抑制对宿主健康的影响仍不清楚。这些发现表明，在评估杀虫剂和其他环境化学品对健康的不利影响时，需要考虑肠道微生物群中的生化途径。

N-亚硝胺是一类重要的环境污染物，因为它们具有致癌性和毒性。N-亚硝胺是一类多样化的化学品，包括300多种化合物。N-亚硝胺的总暴露量估计为每人每天1,900至25,000 ng，具体取决于生活方式的选择，烟草制品导致的摄入量最高（约22,000 ng /天），其次是食物（约1,900 ng /天）、酒精饮料（~1,000 ng/天）和饮用水（~120 ng/天）。近年来，药物中的N-亚硝胺水平超过每日可接受的摄入量26.5 ng/天，导致FDA召回超过1,400种药品，包括重要药物二甲双胍和降压药缬沙坦等。虽然在啮齿动物模型中已证明饮用水中高浓度（毫克/升）的各种N-亚硝胺具有致癌性，但人类对单一N-亚硝胺的暴露通常要低几个数量级（纳克每升），因此尚未广泛研究。一项针对环境相关剂量补充了N-亚硝胺混合物的雄性大鼠的研究表明，微生物群组成明显转向导致肥胖。这种转变包括厚壁菌门与拟杆菌门的比例增加以及 另枝菌属和瘤胃球菌属的富集。此外，补充亚硝胺二氯乙腈会影响微生物群的组成和微生物代谢物的丰度，包括参与鞘脂信号通路和脂肪酸生物合成的代谢物。这些结果表明，在与人类接触相关的浓度（纳克每升）下，N-亚硝胺可能会影响微生物群组成和宿主健康。

霉菌毒素是有毒的真菌次生代谢产物，是食品中的污染物。已鉴定出300多种不同的霉菌毒素，其中一些经常在食品中发现，包括黄曲霉毒素、赭曲霉毒素、伏马菌素、棒曲霉素、玉米赤霉烯酮和单端孢霉烯。最近对EFSA和其他大型全球调查数据的文献回顾和分析估计，超60%的食品样品含有霉菌毒素，其中20%的霉菌毒素水平超过了欧盟监管限制。一项针对小鼠的研究表明，赭曲霉毒素处理（210 μg/kg体重）导致微生物群多样性降低和乳酸杆菌属丰度增加，这已被证明在赭曲霉毒素解毒中发挥作用。此外，一项将小鼠暴露于与估计的人类摄入量（10 μg/kg体重）相关的剂量9个月的研究也显示，几个细菌门、科和属的丰度发生了变化，包括双歧杆菌属的减少和臭气杆菌属增加，这与肠道炎症有关联。这些发现表明，需要考虑霉菌毒素与肠菌群的互作以及对宿主健康的影响。

重金属也是食品和饮用水中常见的污染物。人体肠道微生物群有助于控制和吸收这些有毒金属。例如，已证实肠菌群可以保护小鼠免受砷中毒。与抗生素治疗小鼠或无菌小鼠相比，具有天然肠道微生物群的小鼠在器官中积累的砷更少，而在粪便中排出的砷更多，这表明肠道微生物群在介导重金属毒性方面可能具有重要意义。反过来，重金属暴露已被证明会影响肠道微生物群的多样性和组成。镉、砷、铜、铅和铝暴露都与肠道微生物群在门和属水平上的组成改变以及多样性降低有关。此外，锌暴露不仅会影响小鼠肠菌群的组成，还会增加对艰难梭菌感染的易感性和疾病的严重程度，这说明了解重金属对我们肠道微生物群的影响是很重要的。

兽用抗生素和药物的残留物也可能污染食品，尤其是动物产品。2018年，EFSA发现，在354,517个肉类、鸡蛋、牛奶和蜂蜜样本中，有0.3%的样本不符合欧盟法规，并超过了异生素残留量的允许限值。这些不合规的样本含有兽药，例如抗菌剂和具有合成代谢作用的物质。这些残留物的摄入浓度远低于用于治疗的药物浓度，但它们可能影响肠道微生物群的组成，这需要进一步研究。

其他几种食品污染物，包括食品接触材料、植物毒素或工业化学品，可以在食品生产、包装或制备过程中进入我们的食品。正如上述例子所强调的，不同类别的污染物有可能改变体内肠道微生物群的组成，因此需要在其安全评估中考虑微生物群介导的对健康的影响。

Multimodal interactions of drugs, natural compounds and pollutants with the gut microbiota - PubMed (nih.gov)