延胡索酸（Fumarate）是三羧酸循环的重要中间代谢产物，能够通过延胡索酸水合酶（Fumarate Hydratase, FH）生成苹果酸，有研究表明PRCC2患者常发生FH突变，而FH的失活突变直接导致肿瘤细胞内Fumarate累积，促进肿瘤的发生发展。已有报道表明Fumarate能够做为内源性亲电试剂攻击蛋白质半胱氨酸的巯基，发生Michael加成反应，使KEAP1蛋白发生半胱氨酸琥珀酸化修饰，增强肿瘤细胞抗氧化能力，促进PRCC2的肿瘤进展。然而，Fumarate促进PRCC2发生发展的分子机制尚不完全清楚，有待于我们进一步研究。

研究人员首先检测了100余例 PRCC2患者FH突变情况，发现有47%的患者存在不同程度的FH失活突变，随后通过蛋白质磷酸化芯片等实验发现FH突变以及Fumarate累积均能够显著激活PI3K/AKT信号通路，并且在FH缺失的样本中，AKT激活水平与琥珀酸化水平呈正相关。已知PTEN能够通过抑制PI3K/AKT信号通路发挥抑癌功能，然而研究人员发现，在FH突变或延胡索酸积累的细胞中AKT的激活水平不再受PTEN负调控，由此提示Fumarate通过抑制PTEN的生物学功能激活PI3K/AKT信号通路。通过质谱分析发现，Fumarate能够使PTEN C211发生半胱氨酸琥珀酸化修饰。通过结构分析表明C211位于负责PTEN与细胞膜结合的CBR3结构域附近，该修饰能够增加该区域负电性，从而减弱PTEN 与细胞膜的结合，消除PTEN对PI3K/AKT信号通路的抑制作用。

随后，研究人员通过小鼠原位成瘤发现过表达FH野生型和表达PTEN C211S突变体均能够抑制肿瘤生长，联合使用AKT抑制剂能够显著增加PRCC2对于TKI的敏感性。同时，研究者发现PTEN C211琥珀酸化修饰水平与AKT激活水平在临床上呈正相关并且与PRCC2的不良预后相关。

图文摘要

该项研究将癌性代谢物延胡索酸与PI3K/AKT激活直接联系起来，表明新型PTEN C211琥珀酸化修饰在肿瘤的发生发展中发挥至关重要的作用，从而为开发新型PRCC2治疗手段提供新的理论基础。

南京医科大学公共卫生学院钱旭教授、南京大学附属鼓楼医院郭宏骞教授和赵晓智副教授为该项工作的共同通讯作者。博士后葛新，博士生李梦蝶为该项工作的共同第一作者。

相关论文信息：

https://doi.org/10.1016/j.molcel.2022.01.029