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武汉大学张好建团队解析血液系统m6A变化规律及IGF2BP2维持造血干细胞功能的分子机制

已有 934 次阅读 2021-10-22 10:48 |个人分类:小柯生命|系统分类:论文交流

北京时间2021年10月21日晚23时,武汉大学免疫与代谢前沿科学中心/医学研究院/口腔医学院张好建团队Cell Stem Cell杂志在线发表了题为“Differential m6A RNA landscapes across hematopoiesis reveal a role for IGF2BP2 in preserving hematopoietic stem cell function”的研究论文。


该研究通过开发针对少量细胞的高灵敏性m6A测序方法SLIM-seq,解析了小鼠血液系统m6A修饰图谱及其变化规律,阐明了IGF2BP2-Bmi1通路维持造血干细胞功能的分子机制。


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RNA m6A修饰是真核生物mRNA上最丰富的修饰之一。得益于m6A测序技术的出现[1, 2],近年来研究揭示了m6A在调控mRNA命运包括稳定、降解、定位和剪切等中的重要作用,并参与多种生物学过程[3, 4]。然而,常规m6A测序技术需要较大样本量,无法用于各种少量细胞如干细胞等群体,严重制约了当前m6A修饰在相关领域的研究进展。

 

造血干细胞位于血液系统最顶端,通过严密而精细调控的自我更新和多向分化,维持着机体整个生命周期中血液系统稳态。血液生态失衡则会导致各种血液疾病如白血病等,也与机体各种重大疾病息息相关。近年的研究表明RNA m6A修饰在造血发育、造血干细胞功能维持及白血病发生发展中起着重要作用[5-9]。因此,全面解析血液系统m6A修饰并探索其变化规律,将有助于理解造血干细胞功能维持和血液稳态的调控机制,具有重要意义。

 

在本研究中,研究人员首先针对微量样品m6A测序技术瓶颈,建立了高灵敏性的少量细胞m6A测序方法SLIM-seq(super-low input m6A-seq)。针对小鼠来源的16种不同造血干细胞、祖细胞以及各个分化谱系的成熟血细胞进行SLIM-seq测序,绘制出了血液系统m6A修饰的mRNA图谱。研究人员进一步对m6A修饰谱进行系统分析,发现m6A在长期造血干细胞中具有较高的m6A修饰水平;发现m6A具有细胞类型特异性。鉴于血液系统的严密层级分化,研究人员试图解析细胞m6A修饰起源。有意思的是,发现各种细胞(短期造血干细胞除外)中多数m6A修饰模式继承于其发育上游阶段;在短期造血干细胞中,多数m6A修饰则发生于其本身。

 

作者进一步分析了m6A修饰与基因表达水平的相关性,发现定向分化祖细胞群体如MEP、MkP中绝大多数m6A调控mRNA的降解。有趣的是,在长期造血干细胞中有相当一部分m6A修饰(~25%)起到稳定mRNA的作用。针对这一现象,作者进一步探索其中的分子机制,认为不同m6A阅读蛋白可能在m6A修饰的mRNA中起决定性作用。通过分析比较这些阅读蛋白的表达水平,研究人员最终聚焦在了IGF2BP2,发现其在长期造血干细胞中高表达,维持了长期造血干细胞中m6A修饰mRNA的稳定性。在生理功能上,运用Igf2bp2敲除小鼠开展了一系列体内、体外实验,证实IGF2BP2维持造血干细胞功能具有重要作用。进一步,研究人员发现长期造血干细胞中Bmi1是Igf2bp2重要的下游靶点;Igf2bp2缺失促进Bmi1 mRNA降解,从而解除Bmi1对线粒体相关基因表达的抑制作用,引起线粒体活性上调,最终导致造血干细胞功能的损耗。


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综上,该研究突破了领域的技术瓶颈,建立的微量样本m6A测序技术SLIM-seq,将助力RNA m6A修饰在干细胞、发育、免疫等其他领域的相关研究。另外,该研究系统绘制了小鼠血液系统中不同细胞群体的m6A修饰图谱,并解析了其变化规律,发现了IGF2BP2在造血干细胞功能稳态中的重要作用,并阐明了其作用机制,将有助于我们深入理解血液系统稳态和造血干细胞功能调控的分子机制。

 

武汉大学免疫与代谢前沿科学中心/医学研究院博士生印容、博士后常继伟和博士生李亚书为文章的共同第一作者,张好建教授为文章通讯作者。该研究工作得到了科技部“蛋白质机器”重点专项、国家自然科学基金委优秀青年基金和面上项目、湖北省杰出青年基金等项目支持。

 

相关论文信息:

https://doi.org/10.1016/j.stem.2021.09.014


张好建课题组主要从事血液系统发育的分子机制和血液疾病的致病机理研究,目前研究方向包括造血干细胞和白血病干细胞的转录后调控机制、髓系白血病发病机制与靶向等。近两年来已在Cell Stem Cell(2021;2020) 、Blood(2021)等发表多篇文章。实验室长期招聘博士后,欢迎感兴趣的青年人才加盟,邮箱:haojian_zhang@whu.edu.cn

 

参考文献

1.Meyer, K.D., et al., Comprehensive analysis of mRNA methylation reveals enrichment in 3' UTRs and near stop codons. Cell, 2012. 149(7): p. 1635-46.

2.Dominissini, D., et al., Topology of the human and mouse m6A RNA methylomes revealed by m6A-seq. Nature, 2012. 485(7397): p. 201-6.

3.Meyer, K.D. and S.R. Jaffrey, The dynamic epitranscriptome: N6-methyladenosine and gene expression control. Nat Rev Mol Cell Biol, 2014. 15(5): p. 313-26.

4.Yang, Y., et al., Dynamic transcriptomic m(6)A decoration: writers, erasers, readers and functions in RNA metabolism. Cell Res, 2018. 28(6): p. 616-624.

5.Zhang, C., et al., m(6)A modulates haematopoietic stem and progenitor cell specification. Nature, 2017. 549(7671): p. 273-276.

6.Wang, J., et al., Leukemogenic Chromatin Alterations Promote AML Leukemia Stem Cells via a KDM4C-ALKBH5-AXL Signaling Axis. Cell Stem Cell, 2020. 27(1): p. 81-97 e8.

7.Gao, Y., et al., m(6)A Modification Prevents Formation of Endogenous Double-Stranded RNAs and Deleterious Innate Immune Responses during Hematopoietic Development. Immunity, 2020. 52(6): p. 1007-1021 e8.

8.Li, Z., et al., FTO Plays an Oncogenic Role in Acute Myeloid Leukemia as a N(6)-Methyladenosine RNA Demethylase. Cancer Cell, 2017. 31(1): p. 127-141.

9.Vu, L.P., et al., The N(6)-methyladenosine (m(6)A)-forming enzyme METTL3 controls myeloid differentiation of normal hematopoietic and leukemia cells. Nat Med, 2017. 23(11): p. 1369-1376.





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