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新世纪里的抗生素研发——璀璨众星的探寻 精选

已有 4094 次阅读 2023-9-23 14:33 |系统分类:科研笔记

抗生素的发现可能是人类现代医学史上最伟大的成就。20世纪4060年代是抗生素发现的黄金年代,包括氨基糖苷类、氯霉素、四环素、多粘菌素等等在内的抗生素挽救了数以亿计的生命。但是近20年来,因为抗生素耐药性、研发回报率低等原因,新型抗生素的发现近乎枯竭。

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抗生素发现的时间线(Kim Lewis, Cell, 2020

  

  新抗生素的研发成为了一个亟待解决的世界难题,在这一领域英豪并起,上下求索:有人通过化学生物学方法检测药物-基因互作关系(chemical-genetics),用高通量筛选找到小分子(潜在的新抗生素)与生物大分子(细菌的蛋白/基因,潜在的药物靶点)的关联,例如麦克马斯特大学的Gerry WrightEric Brown、哈佛大学的Deborah Hung

有人通过对已有的抗生素进行化学结构修饰实现增效减毒的老药新用(drug repurposing),例如莫纳什大学的李健教授,他主持开发的新一代多粘菌素F365已经在临床I期试验中显示出良好的安全性。

有人通过培养常态下难以生长的细菌,分离未报道过的细菌活性产物,例如美国东北大学的Kim Lewis,他的课题组在近十年里高产地开发出了teixobactindarobactin两个潜在的抗菌药。

还有人借助合成生物学“从头合成”的思想,在细菌基因组中挖掘生物合成基因簇(biosynthetic gene cluster, BGC),预测其天然产物结构,再进行化学合成验证活性,例如洛克菲勒大学Sean Brady和普林斯顿大学的Mo Seyedsayamdost

还有人运用了人工智能,训练能够分析化合物的分子结构与抗菌活性关联的深度神经网络,来发现能抑制细菌生长的分子,例如麻省理工学院的James J Collins,这位合成生物学的开创者和他的合作者用人工智能模型从1.07亿个分子中识别出了能够抑制大肠杆菌的halicin和抑制鲍曼不动杆菌的abaucin

除了开发化学药物,也有人利用噬菌体、粪便菌群移植、调节人体免疫等手段治疗细菌感染。众星璀璨,异彩纷呈,这些智慧和努力正在守卫着我们的健康,续写着人类的现代医学史。




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