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细菌工程化改造的“基因飞升”与“机械飞升”

已有 7026 次阅读 2021-12-4 17:43 |系统分类:科普集锦

“基因飞升”与“机械飞升”是科幻作品中的常见设定,被网友们用来代指未来人类的进化路径。“基因飞升”是通过对基因的改造和定向进化,使人拥有更长的寿命、更强的环境适应能力和更多更强的功能。“机械飞升”是通过人工心脏、机械手臂等机械部件来改造人类,最终形成一个半生物体半机械的新种族。在现阶段,无论是人类的“基飞”还是“机飞”,都存在着很大的伦理问题、技术难点和未知风险。但是在细菌的工程化改造上,科学家们已经做出了不少精彩的工作:有的通过合成生物学的方法修改细菌的基因,有的通过材料化学的方法为细菌链接纳米粒或涂层,让细菌在医疗、环境、能源、农业等领域发挥特定的作用。而这两种途径,恰好分别与“基因飞升”和“机械飞升”有些相似之处,我牵强地将它们类比起来,并介绍一部分细菌工程化改造的前沿进展,与各位网友们共同学习。

  基因改造人 的图像结果          机械改造人 的图像结果


细菌的“基因飞升”——合成生物学改造

合成生物学诞生于21世纪,目标是在阐明生物合成的基本规律之上,对生命过程或生物体进行有目标的设计、改造乃至重新合成。在细菌的层面上,合成生物学可以通过模块化的基因修饰方法改造细菌,使细菌实现“基因飞升”为人所用,实现预防感染、靶向肿瘤、监控并调节人体代谢等生物医学领域的功能,以及吸收温室气体、降解塑料、分解矿石、食品发酵等环保、能源与农业领域的功能。

麻省理工学院的James Collins教授是合成生物学领域的奠基人之一,早在2000年,他在大肠杆菌里构造了一个“基因开关”,可以在不同外界刺激下表达不同的基因功能。这项工作与普林斯顿大学Michael Elowitz教授的“振荡基因电路Repressilator”工作共同表明设计和构建基因电路是可行的,共同标志着合成生物学的诞生。在应用领域,Collins与另一位麻省理工教授Timothy Lu(卢冠达)共同创立的Synlogic公司,开发了治疗苯丙酮尿症的口服活体生物药SYNB1618SYNB1934,由大肠杆菌Nissle 1917经基因改造开发而来。这两株工程菌能够在肠道中稳定表达苯丙氨酸代谢酶,将患者体内堆积的有毒的苯丙氨酸代谢为反式肉桂酸,后者最终将被宿主代谢并排出体外。这两株活体生物药已经在二期临床试验获得了阳性结果,有望进入三期临床试验。

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另一位合成生物学的先驱,加州大学伯克利分校的Jay Keasling教授打造出了合成生物学领域的第一家上市公司Amyris,主营业务是用工程酵母菌[]生产抗疟疾药物青蒿素及其他萜类化合物,使原本需要从植物中提取的青蒿素能够在发酵罐中大规模生产,大大缩短了生产周期并增加了产量。Amyris也进军了美容领域,将美容剂角鲨烯和角鲨烷(通常提取自深海鲨鱼的肝脏中)利用工程酵母菌实现低成本、大规模的生产。

中国香港大学的黄建东教授与于斌博士开发了一株能特异性靶向肿瘤的工程沙门氏菌YB1,能够延迟实体肿瘤的生长,并且抑制肿瘤的转移。该设计主要改造了沙门氏菌的必需基因asd,使其只在缺氧条件下表达,而在有氧环境下细菌会自发裂解死亡。通过对氧气的响应,改造后的YB1能富集在肿瘤组织内(含氧量<0.5%)快速增殖,发挥溶瘤的效应;而在正常组织中(含氧量>0.5%)则自发死亡,不造成副作用。基于此技术成立的港药溶瘤公司于2020年完成了超过100只患癌宠物狗的临床研究,YB1疗法针对原发癌症的有效率高达88.2%,并有治愈案例实现5年的无癌生存,显示出很大的人类临床应用潜力。

工程菌的其他一些有趣应用包括作为战场上地雷的传感器。以色列的Belkin教授团队对大肠杆菌的基因做了两处编辑,使它们可以识别炸药成分中的化学物质二硝基甲苯,并发出萤火虫般的光,用来定位地雷的存在。另外,生产可降解塑料(PHA)、为农作物固氮等领域也有着工程菌的应用。合成生物学正处于高速发展期,“基因飞升”的工程菌正渐渐走近我们的生活,拥有广阔的发展前景。

 

细菌的机械飞升”——材料化学修饰

对基因的改造我们必须慎之又慎,而利用材料化学的改造细菌为细菌链接纳米粒或添加表面涂层,则可以规避基因改造的安全风险。那些链接了纳米粒、添加了涂层的细菌,是不是好像装备了机械臂或者钢铁侠战衣的半机械人,实现了“机械飞升”?

武汉大学的张先正教授首次利用了光催化材料改造肿瘤靶向细菌。大肠杆菌MG1655本身能够富集在肿瘤部位并释放有细胞毒性的一氧化氮(NO),但需要达到较高浓度才可以引发肿瘤细胞死亡。张先正课题组合成了氮化碳的纳米材料,附着在细菌的细胞膜上。纳米材料受光照后产生电流,刺激细菌将硝酸根离子转化成NO,将NO的产量增加了 37 倍,对肿瘤小鼠产生了较好的疗效。此外,张先正课题组开发了一种由聚多巴胺包裹的海藻酸钙微球-细菌混合物,被包裹的细菌能够降解含氮废物尿素和肌酐,从而缓解肾衰竭。用于包裹的微球一方面防止细菌的分散和失活,另一方面允许含氮小分子的内外交换,使得包裹的细菌能够清除血液中含氮废物。类似的思路也已被用于海洋污染治理:由海藻酸钙和壳聚糖等组成的 “胶囊”包裹着能够降解石油烃的细菌(一般是伽马变形菌纲),漂浮在受石油泄漏污染的海水上,能够长时间、快速地降解海水里的石油。

上海交大的刘尽尧教授利用表面化学涂层,使活性益生菌表面包覆特定的材料(包括核酸适配体/聚多巴胺纳米粒/丝素蛋白/真核细胞细胞膜/其他的脂质膜等),操控细菌的活性、定植与增殖,并赋予细菌多种不同的外源性的功能,包括激活/抑制宿主的免疫功能、修复肠屏障损伤、调控肠道/肿瘤内的菌群等。

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结语

在数万年的发展史中,人类驯化、改造了无数的家畜、农作物。随着现代科技的进步,对微生物的驯化与改造也开始蓬勃发展。工程化改造的微生物有望让世界变得更好。


[] 酵母菌属于真菌,不属于细菌,但是开发原理类似,故亦在此提及。



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