候鸟和流感病毒（1）

             --流感病毒从哪里来？

祁贤

鸟是地球生态系统中完美进化的生物。

据维基百科，目前地球上现存约10000种鸟。绝大多数鸟随季节而迁徙，中文把这类鸟称为“候鸟”。候者，时节也；“候鸟”之名，是站在观察者的角度，强调了鸟的行为的季节性，所谓随季节而来，随季节而去。故中文世界又有“冬候鸟”、“夏候鸟”等之分。英语中，候鸟的表述是“migratory birds”，更强调迁徙是鸟的一种行为（Behaviour），就如觅食、筑巢、求偶等行为一样。

古往今来，南来北往的候鸟，总能唤起人们无限的想象，赋予各种情志的寄托。

陈胜辍耕陇上，空中鸿雁掠过，感叹说：鸿鹄之志，燕雀安知！

面对水天一色的秋景，王子安滕王阁上凭槛远眺，胸中荡起“落霞与孤鹜齐飞”的意境。

“雁字回时，月满西楼”，李易安长夜难眠，盼望南归的大雁带来丈夫的书信。

暴风雨来临前，高尔基“看”到“勇敢的海燕”“在苍茫的大海上”，“高傲地飞翔”。

两千多年前，庄子用他那穿透时空的想象，创造出一种叫“鲲鹏”的神鸟，“鹏之徙于南冥也，水击三千里，抟扶摇而上者九万里，去以六月息者也”。我想，这种翱翔宇宙的神鸟出现在庄子的笔端，是否他老人家也受到候鸟的启发呢，不得而知。

......

但在病毒学家眼里，这些美丽的鸟儿却有新的涵义。

（一）猪是甲型流感病毒的源头吗？

流感作为一种呼吸道传染病，2400多年前古希腊的希波克拉底就有过相关的记载。

据考证，过去的500年间，至少发生了14次流感大流行。对于流感的起因，历史上有过许多推测和假说，如星云影响说、气候说以及沼气说等等，现在看来有点魔幻现实主义。

19世纪末，微生物作为一门学科兴起之后，人们才逐渐揭开流感病原的神秘面纱。1918年西班牙大流感是人类进入工业化时代后受到的最严重的一次传染病攻击，估计有4000-5000万人死亡，深刻影响了人类历史的进程。当时科学家们面临的一个首要问题是，引起这次流感的病原是什么？许多学者为此耗尽心血，但仍看不到曙光。这其中的原因有科学技术发展的历史局限性，也与当时细菌权威的误导有关。细菌学是微生物学科的老大哥，当时的病毒学研究还举步维艰，进展缓慢。受权威细菌学家影响，当时许多人都认为流感嗜血杆菌是流感的病原。但质疑一直存在，因为现实的问题并没有按照细菌学的理论得到解决。

1918-1919年西班牙大流感流行期间，美国兽医学家Koen在猪群中也观察到了相似的症状，人们推测人和猪的流感可能由相同的病原引起。1930年美国病毒学家Shope从猪体内分离到流感病毒，发现病毒可以被12岁以上人的血清中和（这些人群出生在1918年前），提示人群中流行的流感病毒与猪流感病毒有相同的来源。受此启发，1933年英国科学家Smith从人体内分离到流感病毒，最终确认人的流感也是由病毒引发的，一桩科学公案才尘埃落定。

之后又在人体内分离到不同型别的流感病毒，人们将Shope和Smith等分离的病毒称为甲型流感病毒，相应的其它型别的流感病毒根据分离时间称之为乙型（Francis和Magil，1940年）和丙型（Taylor ，1947年）。2011年，Hause等从猪和牛体内分离到D型流感病毒，人们对流感病毒的生物多样性有了新的认识。

那么，感染人的甲型流感病毒又来自何方？

与乙型、丙型和D型流感病毒相比，甲型流感病毒的对人群的危害最严重，是引起流感流行和大流行的主要病原。1957年，人群中出现了新的流感大流行，其病原也是甲型流感病毒，但抗原特性与1918年大流感出现的流感病毒迥异，也就是说这是一种新的流感病毒。我们现在知道，1918年流感病毒的血清型是甲型H1N1亚型，1957年大流行的病毒属于甲型H2N2亚型。1957年的流感大流行的出现，促使人们思考甲型流感病毒的源头到底在哪里？ Kaplan等人在WHO上提出，病毒可能来源于动物，特别是猪。现在我们知道，猪只是甲型流感病毒的一个次级宿主。

（二）甲型流感病毒究竟来自于哪种动物？

相对于人和猪流感病毒，禽流感病毒的发现比较晚。

作为家禽的一种严重传染病，禽流感又称为古典鸡瘟（Classical fowl plague），1878年意大利兽医学家Perroncito 报道了该病。直到1950年才由Schafer和 Schramm确定其病原为甲型流感病毒。1966年Becker报道了在南非的1961年燕鸥标本中分离到高致病性H5N3病毒，这是首次从野鸟中分离到流感病毒。受Kaplan等人的启发，1967年Pereira等发现，一株火鸡中分离的禽流感病毒（A/Turkey/Massachusetts/3740/65; H6N2），与1957年人流感大流行毒株的抗血清有很强的血清交叉反应，首次从血清学上揭示了人流感病毒与禽流感病毒的亲缘关系。现在我们知道，这两株病毒的神经氨酸酶蛋白属于N2血清型。

之后，随着血清学和病原学证据的积累，野禽中流感病毒的生物多样性逐渐显现出来，终于在1970s中期将甲型流感病毒的起源指向野禽。

科学家们通过主动监测，目前已在26个科中的100多种鸟类中发现了甲型流感病毒。对甲型流感病毒而言，科学界的一个共识是，生活在湿地或水环境的雁形目（主要是鸭、鹅和天鹅）和鸻形目（特别是海鸥、燕鸥和涉禽）鸟类是甲型流感病毒在自然界的主要“储存宿主”。这些鸟类通俗的称谓是水禽(waterfowl)（雁形目）和滨鸟(shorebird)（鸻形目），大多数是候鸟，它们是甲型流感病毒在自然界中的“栖息地”。

目前已经在这些甲型流感病毒的“栖息地”里发现了16种HA和9种NA血清型。甲型流感病毒主要寄居在候鸟的肠道内，一般不引起临床症状，似乎与宿主处于“和平共处”状态。

（三）结语：RNA病毒的起源和进化，故事才刚刚开始。

在地球的生物圈内，病毒作为一种数量最多生命形式，可以说无处不在，有细胞的地方就有病毒的身影。从这个意义说，三界生物，包括我们智人，都生活在病毒的世界里。

病毒的起源和进化，特别是RNA病毒，对于探索生命的起源和进化也有重大意义。张永振等人通过大量研究，认为脊椎动物的RNA病毒在千百万年的进化历程中，遵循着宿主的进化路线，即从海洋到陆地的进化。据此理论，甲型流感病毒在野鸟中的位置可能只是它们进化路程中的一个重要节点，它们的遥远祖先可能来自海洋。事实上，张永振等也从水生脊椎动物鱼类等体内检测到与流感病毒进化关系密切的RNA病毒。

（未完待续）

主要参考文献：

1.约翰·M·巴里，大流感：最致命瘟疫的史诗，上海科技教育出版社，2018

2.内森·沃尔夫，病毒来袭：如何应对下一场流行病的暴发，:浙江人民出版社，2014

3. Webster R. G.et al. Evolution and ecology of influenza A viruses. Kawaoka, Microbiol. Rev. 1992,56:152

4. Olsen, B. et al. Global patterns of influenza A virus in wild bird. Science.2006,312:384

5. Krauss S. and Webster R. G. Avian influenza virus surveillance and wild birds:past and present. Avian Dis.2010,54:394

6. Zhang Y.Z. et al. The diversity, evolution and origins of vertebrate RNA viruses. Current Opinion in Virology. 2018,31:9

图1. 云中谁寄锦书来？雁字回时，月满西楼。（图片来自网络）

大雁带来锦书，是诗和远方；大雁感染AIV，却是梦与现实。

图2. 希波克拉底Hippocrates （前460年——前370年）（图片来自网络）

Hippocrates，西方医学之父。千百年来，我们总能从他老人家睿智而悲悯的眼神中，吸取智慧和力量。

图3. Richard Edwin Shope（1901-1966）（图片来自网络）

Shope，首次从猪体内分离到流感病毒，历史由此记住了他 。

   图4. Shi等人在水生脊椎动物内检测到的与流感病毒进化相关的病毒, ●指示新发现的病毒（Shi M. et al. Nature,2018）