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《中国激光》2022年第05期封底故事:光动力疗法:精准清除病灶

已有 386 次阅读 2022-4-1 16:27 |系统分类:科普集锦

封底 | 光动力疗法:精准清除病灶

封面解读:本封面描述了光动力疗法的基本原理。光动力疗法是一种联合利用光敏剂、光和氧分子,通过产生单线态氧等活性氧选择性地治疗病变的靶向疗法。监测光动力疗法治疗前、中、后靶组织的光学特性、微环境、血流速度、光敏剂和治疗光在体分布和单线态氧产量等剂量参数是实现临床个性化精准治疗的理论基础。

文章链接:李步洪, 陈天龙, 林立, 陈兵, 邱海霞, 顾瑛. 光动力疗法基础研究与临床应用的新进展[J]. 中国激光, 2022, 49(5): 0507101

一、背景介绍

光不仅满足人类正常生活与感知自然的需要,也广泛应用于疾病治疗。光动力疗法(PDT)是一种联合利用光源、光敏剂和氧分子,选择性治疗恶性肿瘤和良性疾病的精准靶向疗法。4000年前,古埃及的白癜风患者通过口服含光敏剂植物并接受阳光照射进行治疗。虽然PDT相关的科学探索起步于20世纪初,但现已成为继手术、放疗和化疗之后治疗肿瘤的第四种微创疗法,还是治疗鲜红斑痣等特殊病种的首选疗法。从Web of Science数据库中收录以PDT为主题的相关学术论文数量来看,每年所发表的论文数量呈逐年稳固递增趋势,其中我国学者发表的论文占比从2016年的26.58%增长到2020年的41.29%,充分展示了我国在PDT领域的发展态势。近年来,为不断提高疗效,PDT在光敏剂、光源、血氧浓度、协同治疗、量效评估等基础研究以及临床应用均取得重要研究进展,为临床个性化精准PDT及推广应用奠定了基础。针对快速发展的PDT领域,福建师范大学李步洪教授课题组总结了PDT最新研究进展,并展望了临床个性化精准PDT治疗及其推广应用所面临的挑战和未来发展方向。

光敏剂、光和氧分子是PDT的三个基本要素。如图1所示,PDT治疗前先给患者注射或局部涂抹光敏剂,经一定时间代谢后,光敏剂被选择性地潴留在肿瘤或病变组织中。这时用特定波长的光直接辐照病灶进行治疗,潴留在靶组织中的基态光敏剂吸收光子的能量,激发跃迁到第一激发态,这些激发态光敏剂分子通过体系间窜越跃迁到激发三重态,处在激发三重态的光敏剂分子和基态氧分子(3O2)发生能量交换产生具有生物毒性的活性氧(ROS)或自由基等活性物质,其中单线态氧( 1O2 )已被认为是II型光动力反应的主要毒性物质。 1O2 可以氧化周围的生物分子,使之造成不可逆的损伤,从而达到治疗的目的。

图1 PDT原理示意图

二、研究进展

1. 光敏剂

新型光敏剂的研发主要集中在六个方向:1)提高1O2量子产率;2)提高光敏剂的递送效率;3)增强细胞对光敏剂的吸收;4)优化光敏剂对光能的利用率;5)研发抗乏氧型光敏剂;6)研发具有协同治疗功能的光敏剂。虽然新型光敏剂研发方兴未艾,但临床试验数据和生物安全性评估严重匮乏,绝大部分研究工作尚处在探索阶段,进入临床试验的理想新型光敏剂数量十分有限。

2. 光源

可穿戴的柔性发光二极管(LED)是治疗浅表病灶的理想PDT光源。对于体内或腔内病灶,体内发光光源(如生物发光、化学发光和切伦科夫发光)等辐照源的应用,不仅突破治疗深度限制,还提高了治疗的精准性和安全性。不同类型PDT辐照源的发光波长不尽相同,临床治疗时可根据实际需求进行选择,理想光源的选择依据是:1)光敏剂的最佳吸收波长,单光子或双光子吸收,光源的发光光谱与光敏剂的吸收光谱匹配;2)治疗病灶的部位和大小,光波在组织中的穿透深度能否满足病灶深度需求;3)光源的最大发光功率、发光面积及其光稳定性;4)连续或脉冲输出光源;5)光源的性价比及其操控技术要求等。

3. 血氧浓度

在II型PDT中,氧分子参与光敏化的动力学反应过程,直接决定光敏化1O2产量和PDT疗效。测定血氧浓度的主要参量包括氧分压(pO2)、氧浓度和血红蛋白氧饱和度等,血氧浓度受到以下因素的影响:1)治疗靶组织的微环境,以实体肿瘤为例,组织乏氧是PDT疗效受限的最为关键因素;2)PDT属耗氧反应,血氧浓度将随着治疗时间减小;3)PDT过程中引起供氧微血管的封闭,限制氧后续供给导致缺氧。可采用增强氧供给或降低氧损耗等两种不同方法以提高PDT过程中血氧浓度的供给和补给。值得关注的是,血氧浓度将被组织微环境参量所替代,成为PDT的三大关键要素之一。尽管血氧浓度是光动力反应过程最直接的剂量参数,但靶组织的光学特性参数(含吸收系数、散射系数和各向散射因子)、血管管径及分布、pH值、谷胱甘肽含量等都间接地影响血氧浓度和光敏化过程中的1O2产量,其中组织光学特性参数还决定着光敏剂和治疗光的在体分布。因此,一方面可根据其特性开发特异性强的靶向光敏剂,另一方面,可通过其他方法降低对治疗过程中所产生1O2的淬灭,进而提高PDT疗效。

4. 协同疗法

为了提高疗效,PDT可以联合手术、放疗、化疗、光热疗法、声动力疗法、磁热疗和免疫疗法等疗法,以及同时使用两种不同光敏剂等协同治疗新策略。PDT与其他肿瘤疗法的协同治疗,有助于实现不同疗法之间的优势互补,进而提高PDT疗效。

5. 剂量参数监测

临床研究结果表明:在给定相同光敏剂剂量(按患者的每公斤体重给药)、给药-照光时间间隔、光功率密度和治疗时间的情况下,PDT疗效往往因为患者的个体差异而呈现显著差异。除了上述剂量参数,PDT疗效还受治疗前、中、后的靶组织光学特性、组织微环境、血流速度、光敏剂在体分布及其光漂白、治疗光在体分布和 1O2 产量等剂量参数的影响。随着基础研究的不断深入和临床应用的广泛开展,如何精确量化PDT剂量,并根据患者的个体差异进行PDT剂量的实时监测、调整和优化已成为亟待解决的挑战性难题。

高光谱成像、光学相干断层成像术、激光散斑成像、漫反射光谱成像、光声成像测量和 1O2 发光成像等技术已被成功应用于监测PDT剂量参数,由原来的单点/逐点信号采集发展为2D成像。同时,这些成像技术的灵敏度、分辨率、视场和速度等性能均得到了提升,为临床转化应用奠定了坚实的基础。以1O2发光成像为例,我们成功开发活体1O2发光成像系统(光学畸变<0.1%,成像分辨率30 μm)。如图2所示,首次获得了活体小鼠鼠背皮窗模型微血管中1O2发光的空间分辨图像,并初步建立了1O2发光与血管收缩率之间的量效关系。

图2 小鼠皮窗血管中的1O2发光

6. 临床应用

如图3所示,根据不同治疗病种, PDT分为肿瘤靶向、血管靶向和微生物靶向等三种治疗类型,其中微生物靶向是PDT未来拓展应用的重点领域。自开展临床应用以来,PDT在国内越来越多的医院得到了应用及推广。

图3 临床PDT治疗病种

三、展望

尽管PDT进入正式临床许可应用已近30年,但仍然面临诸多挑战:1)现有临床许可光敏剂价格居高不下,且药效特性不尽理想;2)PDT在离体细胞和活体动物实验研究中所得到的实验结论,难以直接、快速地实现临床转化应用;3)由于患者之间的个体差异,以及治疗病灶组织内部的各向异性,难以揭示光敏化的生物作用机制和建立定量评估PDT疗效的量效关系;4)缺乏明确的量效关系,极大地限制了PDT的临床应用推广。

如图4所示,研发集诊断、治疗和监测功能于一体的新型纳米光敏剂是未来的首要任务。在光源方面,可穿戴的柔性LED是治疗浅表病灶的理想PDT光源;对于体内或腔内病灶,可利用体内发光光源(如生物发光、化学发光和切伦科夫发光)等辐照源突破治疗深度限制,并提高治疗的精准性和安全性。组织微环境作为PDT的关键要素,一方面可根据其特性开发特异性强的靶向光敏剂,另一方面,可通过其他方法降低对治疗过程中所产生1O2的淬灭,进而提高PDT疗效。研发多模态时空分辨光学成像平台以监测PDT治疗前、中、后各剂量参数,定量分析1O2产量影响因素,并建立PDT-1O2剂量学,是实现个性化、精准PDT治疗亟待解决的挑战。

图4 监测PDT治疗前、中和后的剂量参数

团队简介

福建师范大学李步洪教授团队主要从事光动力作用机制及其剂量监测研究。团队已完成1项国家自然科学基金国际合作研究重点项目,现主持1项国家自然科学基金重点项目。研发多模光学成像系统,成功实现了活体光敏化单线态氧发光的实时成像,并提出基于荧光探针定量检测单线态氧的新方法。




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