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响应肿瘤乏氧的化学结构:N-Oxide

已有 463 次阅读 2021-9-15 23:07 |系统分类:科研笔记

乏氧是限制多种肿瘤治疗手段发挥效果的不利因素,也是提升肿瘤治疗效果的突破口。不同于早期阶段那些向肿瘤部位递送氧气或者原位产氧来逆转乏氧的思路,乏氧响应前药则是把肿瘤乏氧作为激活治疗手段的刺激信号。


目前已有11种乏氧响应前药进入了临床试验阶段,这类前药一般的激活机理如下:

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首先在单电子还原酶的作用下,乏氧响应前药发生单电子还原形成不稳定的中间态,在乏氧的环境中,此中间态会继续进行一步或者多步的电子还原过程变为最终激活态的药物形式,而如果单电子还原中间态产物处于常氧环境,则会发生可逆氧化,回复为沉默的前药形式。

目前这些前药的主要响应乏氧的化学结构是: nitroarenes, quinones, pyrazine, N-oxide.


考虑到肿瘤组织内部的异质性,在某些乏氧水平不足的肿瘤部位,前药无法被有效激活,因而这可能导致乏氧响应前药在实际治疗过程中的失败。如何解决这一问题?


  1. 设计乏氧响应前药与乏氧增强机制联用,保证肿瘤内部的乏氧水平足够;(这一部分的相关工作后面会再去总结)

  2. 设计高灵敏的乏氧响应前药,尽量避免激活过程中被氧气可逆氧化回前药形式。


今天要介绍的工作就是从角度2出发,目前乏氧响应前药有一种AQ4N在激活过程中是一步到位的双电子还原。AQ4N 是一种乏氧激活的拓扑异构酶 II 抑制剂,分子内具有两个N-Oxide单元,在单一的不可逆和氧抑制步骤中通过血红素蛋白进行双电子 还原,以实现乏氧激活。激活后的形式AQ4可以在肿瘤环境中成为质子化态,进而和DNA结合,影响肿瘤细胞的正常功能。

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作者考虑的就是如何在现有的N-Oxide基础上进行改进,那么在其附近加入不饱和键,使N-Oxide上的N孤对电子对发生离域,这样的结构变化将对其协调血红素蛋白中血红素的能力产生不利影响,并降低其和氧气发生反应的概率。

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如此变得到了烯胺N-Oxide结构,在乏氧环境中它会断裂为两个部分:一个是离去基团(如果这个离去基团是药物分子,那么整个分子就是一种乏氧响应前药,如果离去基团是一个发光单元,那么整个分子就变成了乏氧响应光学探针);另一部分是一个亲电α,β不饱和单元,可以和蛋白质反应,接在蛋白质上,也可以用于对乏氧细胞中的蛋白进行标记。


制备烯胺N-Oxide的最好反应条件是:

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作者用了staurosporine作为药物模型,用烯胺N-Oxide对它的γ-lactam位置进行屏蔽修饰得到了乏氧响应的前药,并验证了其可行。

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作者还对一个NIR fluorophore进行了烯胺N-Oxide修饰,得到了乏氧响应探针

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非常漂亮的工作!后续可以考虑在药物的氨基位置引入此结构,拓展乏氧响应前药的活性母体药物范围。

https://doi.org/10.1021/acscentsci.0c01586



https://blog.sciencenet.cn/blog-3049924-1304368.html

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