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Science:爱丁堡大学科学家发现流感病毒第13个蛋白

已有 5686 次阅读 2012-6-30 18:21 |个人分类:科研小笔记|系统分类:论文交流| 病毒, 遗传物质, 科学家发现, Wendy

  众所周知,流感病毒共有8个基因片段,编码12个蛋白,其中PB1-F2、N40是最近几年才发现的蛋白。然而,关于流感病毒的致病机制以及与宿主的相互作用仍有很多未知。最近,来自英国的科学家揭示了一项令人振奋的发现:流感的PA基因能够通过选择剪切编码新的蛋白PA-X,该蛋白主要功能可能是控制宿主蛋白的表达,该研究发表在Science杂志。
 
  我可以写下存在于约一百种禽类中的流感病毒全基因组,相比于人类基因包含超过30亿个碱基,它只有1.4万个碱基。然而这一微小的遗传物质却足够杀死成千上万的人。虽然一次又一次地进行测序,对于它我们仍旧有许多的未知之处。发表在Science杂志上的一项研究极好地说明了我们无知的深度。来自爱丁堡大学的Brett Jagger 和 Paul Digard发现了一种全新的流感基因,隐藏我们过去知道的12种基因中间。
  这个称作PA-X的新基因影响了病毒宿主如何对病毒做出反应。奇怪的是,它似乎降低了感染的严重性。病毒学家Ron Fouchier.说:“这确实是流感领域一个令人兴奋的发现。”Digard的旧同事、来自伦敦帝国学院的流感研究人员Wendy Barclay说:“我们怎么会错过?它强调了这些基因组是多么的致密。”
  大多数流感病毒属于A型流感,这种病毒可以引起大流行,季节性病毒株每年横扫世界,近期突变的A型流感病毒株就引起了一场轩然大波。每个A型流感病毒都是用衣壳包裹8条RNA链。其中的一些链可编码多种基因,每个基因均生成不同的蛋白质。直到最近,我们还认为8条链包含了12种不同的基因,新研究将数量增加到了13。研究结果表明流感基因组绝对塞满了重叠的指令。
  如下就是其运作的机制。由称为核苷酸的构件组成的RNA,以碱基A、C、G和U表示。三个碱基一组对应一个氨基酸,氨基酸串联在一起就形成了蛋白质。例如GCA等于丙氨酸,AGU等于丝氨酸。利用这一代码,将RNA碱基翻译为一条氨基酸链,你可以构建出来自RNA序列的蛋白质。当然,这一切都取决于你从何处开始。
  考虑这样一个短序列:AGUCCAAGGUAUG。如果从第一个碱基A开始翻译,就可以得到丝氨酸-脯氨酸-赖氨酸-酪氨酸,最后留下一个碱基。但是如果从第二个碱基(G)开始翻译,就会得到一条完全不同的链:丙氨酸-谷氨酰胺-甘氨酸-甲硫氨酸。同样的序列可以多达三种不同的称之为“阅读框架”( reading frame)方式进行分析。这就是流感病毒如何双重浏览它的遗传物质,相同的序列得到两种基因的机制。
  Jagger发现的新基因是另外一种双重浏览。它被发现存在于过去认为只包含PA基因的第三条RNA链中。PA帮助病毒复制基因组。Jagger第一次发现关于这一基因的古怪是当他发现它的一部分在不同流感病毒株间令人难以置信的相似。流感以极快的速度演变,因此,在变化海域中的所有的坚定的小岛一定都意味着些什么。Jagger发现这一保守的区域包含了第二个基因PA-X。
RNA通过一种称为核糖体的分子工厂翻译为氨基酸。当核糖体到达PA的保守区域,它们遭遇到碱基CGU——所有三联体(triplets)中最罕见的一种。它长时间地拖住核糖体,使其中一些只能轻微向前移动。它们从沿着的一个碱基处开始阅读该基因,生成了一种完全不同的氨基酸链。这就是PA-X。
  Fouchier指出“PA-X保存在流感病毒基因组中显然表明在正常情况下它是重要的。”它的姐妹基因PA可使得病毒能够复制自身,而PA-X则有着不同的作用。它切碎了来自病毒宿主的RNA片段,阻止其激活自身基因。这一过程称为宿主细胞关闭(host-cell shut-off),对于病毒是一种双赢的策略。它阻止了宿主发起对病毒的有效防御,这意味着宿主更有可能利用病毒的遗传指令来制造蛋白。
  为了了解它帮助病毒的机制。Jagger利用了1918年流感大流行的病毒株,使它突变从而PA-X基因不再能适当发挥作用。缺失了关闭宿主反应的能力,你可以预期这些突变病毒更加容易被清除。但是这样做,会使得突变病毒比正常1918年的病毒株更具有致死性,引起感染小鼠更严重的体重丧失,导致了更多小鼠死亡。“乍一看,是自相矛盾的,”Digard说。似乎没有PA-X,感染细胞在感染过程更早期更强烈地激活了免疫基因。它触发了邻近未感染细胞相似的反应,导致了过于剧烈的反击,具有讽刺意味的是导致了更严重的疾病。这是实验表明PA-X可算是病毒的大使。它操纵了宿主基因调控如何对病毒做出反应。
除此之外,新研究还给我们留下了许多问题。“自然PA-X的遗传变异是导致疾病一些不同后果的原因吗?”Barclay说。通过靶向这一基因我们能否生成对流感更好的治疗吗?PA明显地影响了禽流感病毒如何能够哺乳动物细胞中复制,PA-X是否帮助这病毒跨越了物种障碍?为什么相比于其他动物,猪流感有着更短的PA-X版本?在数十年的研究后它弄昏了我们的头脑,科学家们仍然打开了这样的非常小的基因组,找到了悬而未决的问题的宝藏。
 

流感病毒病毒粒子结构



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1 曾庆平

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