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什么是骨微生物组学？这种菌还能促进身高？
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众所周知，骨骼的生长发育除了遗传因素外，离不开营养和运动的双重加持作用。而随着生物科学的不断进步，人体的奥秘不断被揭示，人体微生物对于骨骼生长发育的影响被发现且正在被越来越多的国内外研究所证实，而来自美国哈佛大学医学院附属麻省总院的一项最新发现发现一种源自母乳的动物双歧杆菌乳亚种BL-11（也叫乳双歧杆菌BL-11）可促进骨骼生长发育的功能特点就是其中令人关注的研究成果。
ONE
骨骼的生长发育核心来自于
生长因子IGF-1的作用
我们先了解一下人体是如何长高的。骨骼的生长发育包括横向生长和纵向生长，长高指的是纵向生长，通过软骨细胞和成骨细胞将骨干和两端骨骺之间的软骨地带（也就是生长板或叫骨骺线）不断增生和钙化，使骨变长，一但骨骺线闭合则停止增长。
△骨骼构成，图片来源维基百科
△骨骺线变化，图片来源网络
△骨骼发育过程，来源凯瑟琳·艾米·菲尔兹《骨骼系统》
除去遗传因素外，对骨骼生长发育起到核心作用的是生长激素（GH）和胰岛素样生长因子（IGF-1），一方面生长激素（GH）可直接促进软骨细胞增殖和成骨细胞代谢，另一方面通过肝脏系统分泌生成胰岛素样生长因子（IGF-1），IGF-1刺激成骨细胞前体复制，促进I型胶原和骨基质合成，软骨细胞增殖，软骨基质胶原和蛋白多糖的合成增加[1]，使“生长板”不断增生，从而促进骨长度增长。
影响骨骼生长发育的主要因子
序号 | 因子 | 影响 |
1 | 维生素D3 | 重要靶器官为成骨细胞，可增加TGF-β的合成以及IGF-1受体的数量，抑制PTH，是青春期骨加速生长的重要刺激因子 |
2 | 维生素K2 | 唯一能让钙沉积骨质的运送因子，促进骨基质成熟骨质矿化，并增加钙贮留，减少尿钙分泌量 |
3 | 钙 | 骨骼的重要成分 |
4 | 生长激素释放激素(GHRH) | 促进骨长度增加：促进成骨细胞增殖和刺激软骨细胞在局部产生IGF-1 |
5 | 生长激素释放抑制激素(SS) | 阻抑GH分泌 |
6 | 雌激素E | 可刺激GH、TSH（促甲状腺激素）分泌，抑制骨吸收，但是降低IGF-1活性，小剂量可促进软骨细胞生长，大剂量则促使软骨细胞退化，促进骨骺软骨早期融合 |
7 | 睾酮T | 小剂量刺激软骨细胞肥大且数目增殖，大剂量促进骺软骨成熟和迅速闭合 |
8 | 雄激素 | 小剂量促进骨骼密度，大剂量促进骨骺线闭合 |
9 | 甲状旁腺激素 (PTH) | 可促使骨形成，增加骨量，改善骨生物力学状态，加速维生素D活化，维持骨形成和骨吸收的动态平衡 |
10 | 降钙素 (CT) | 由甲状腺中的C细胞分泌，直接抑制破骨细胞活性和数量，可减少骨骼的分解，促进骨的形成，降低血液中钙离子的浓度，使血液中的钙向骨骼中沉积 |
11 | 胰岛素样生长因子(IGF-I) | 促进软骨细胞增殖，软骨基质胶原和蛋白多糖的合成增加 |
12 | 转化生长因子 (TGF-β) | 调节骨代谢，在不同环境条件下可使成骨细胞增殖或抑制破骨细胞 |
13 | 骨形态发生蛋白(BMP) | 促进成骨细胞增殖，诱导骨和软骨形成 |
14 | 骨桥蛋白 （OPN） | 骨骼矿化组织的非胶原蛋白主要成分之一，对在骨基质的矿化和吸收过程中有重要作用 |
15 | 护骨因子 （OPG） | 可抑制破骨细胞生成、活化 |
16 | 瘦素(LEP) | 可抑制食欲，通过作用成骨细胞抑制骨形成 |
17 | Rank配体 | 直接刺激破骨细胞生成，激活破骨细胞功能 |
18 | 巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF) | 直接诱导破骨细胞生成，激活破骨细胞功能 |
19 | 肿瘤坏死因子 (TNF-a) | 促进破骨细胞增殖，调节骨吸收 |
20 | 白介素(比如IL-1\IL-6等) | 促进破骨细胞增殖，调节骨吸收 |
△依据《儿童骨健康》出版内容制表
TWO
“肠-骨骼轴”
影响钙吸收和骨形成
那么，益生菌与骨骼生长发育是如何建立联系的？
近代微生物学奠基人之一、细菌学鼻祖法国微生物学家路易斯·巴斯德曾说过：“脱离了微生物，有机体的生命活动就无法进行”。百年后，随着“肠-器官轴”理论的出现以及相关各类科学实验结果证实而得到进一步充实。所谓“肠-器官轴”，就是肠道菌群和宿主免疫代谢系统之间的复杂相互作用会影响与其他器官相关的身体功能，它们之间形成“轴”， 主要包括肠-大脑轴、肠-肾脏轴、肠-肝脏轴、肠-骨骼轴、肠-皮肤轴、肠-脂肪轴、肠-心脏轴[2]。
△图片来源：DOI: 10.1111/lam.13333，肠-器官轴
这种关联通过宿主和微生物及其代谢物之间的直接或间接相互作用发生。益生菌就是通过“肠-脑轴”和“肠-骨骼轴”的交流机制来影响骨骼生长发育的。
具体来讲，最近，来自美国哈佛大学医学院附属麻省总医院的新研究发现，一种源自于健康妈妈的母乳的菌株乳双歧杆菌BL11，属于动物双歧杆菌乳亚种(Bifidobacterium animalis subsp. lactis)，是双歧杆菌属的一种，它的浓度升高会促进能化钙为骨的维生素K2的合成转化[3]，会通过促进矿物质（钙、镁和磷酸盐）的吸收而增加骨密度（BMD），会通过短链脂肪酸、胆汁酸、调节免疫系统因子（比如白细胞介素IL-1,IL-6， 肿瘤坏死因子TNF-a，RANK，OPG，集落刺激因子M-CSF等）影响成骨细胞和破骨细胞数量[2]。
THREE
母乳来源菌株可以促进GH分泌和IGF-1转化生成？
乳双歧杆菌BL-11菌株来讲，最重要的是它在促进骨骼生长发育方面所具有的专属特性：相关试验表明， BL-11菌株自身高产GABA，乳双歧杆菌BL-11在120小时内产生的GABA含量与对照组含量相比高出将近100%，远高于乳双歧杆菌B420、乳双歧杆菌Bb-12、鼠李糖乳杆菌GG所产生的含量，而GABA可以改善睡眠、促进生长激素（GH）分泌，GH再通过肝脏合成转化成生长因子IGF-1[1]。
△数据来源：菌肠脑实验室
美国哈佛大学医学院附属麻省总医院，针对发育障碍儿童的研究还发现，乳双歧杆菌BL-11大量增加了肠道菌群中可以促进营养代谢和抗氧化相关酶的功能基因，如番茄红素、胡萝卜素、辅酶Q10等，帮助儿童获得更充足营养物质，促进骨骼发育和大脑健康成长[4]。
△数据来源：DOI: 10.3389/fnut.2021.587974
除此之外，由美国哈佛医学院附属麻省总医院主导并联合美国耶鲁大学，美国本特利大学，美国布兰代斯大学，美国纽约大学，深圳妇幼保健院等其他7家机构共同完成的随机对照人体临床试验中得到验证：该研究招募的身高和体重生长发育异常的79名儿童，被随机分配为每日接受600亿CFU的乳双歧杆菌BL-11或安慰剂条包，在第6和12周时比较两组的体重、身高、身体发育状况和大脑健康状况的指标后发现，乳双歧杆菌BL-11组可以明显促进身高发育，相比安慰剂组在12周内平均增高了约2.6厘米[4]。
此外，临床整体印象(CGI)明显改善：乳双歧杆菌BL-11组胃肠道症状比例比安慰剂组降低了37.4%，肠道菌群改变，有益菌增加，有害菌减少，菌群趋于平衡，临床安全性高[4]。
△数据来源：DOI: 10.3389/fnut.2021.587974
同时，乳双歧杆菌BL‑11菌株不含外源抗生素耐药基因，食用安全，符合欧洲食品安全委员会（EFSA)对食用细菌耐药性评价规范中的要求[5]。
目前，动物双歧杆菌乳亚种BL-11已经进入国家菌库保藏，并且拥有全球专利认证（编号PCT/US2021/064004）。未来，还将针对动物双歧杆菌乳亚种BL-11菌株展开更多细分临床试验项目，以期更加全面深入地了解它的作用机制，为促进骨骼生长发育方面的应用提供更加丰富的科学理论和数据支撑。
参考文献
[1]马贤才、王加义，《儿童骨健康》，人民出版社2007.08
[2]DOI: 10.1111/lam.13333
[3]https://www.chunyuyisheng.com/pc/topic/162194/
[4]Frontiers in Nutrition, 2021-02-02 , DOI: 10.3389/fnut.2021.587974
[5]数据来自菌肠脑实验室，依据SN/T1944‑2007《动物及其制品中细菌耐药性的测定》方法
https://blog.sciencenet.cn/blog-236900-1357553.html
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