Dr Xuefeng Pan's Web Log分享 http://blog.sciencenet.cn/u/duke01361 分子遗传学、分子病理学、分子药理学等研究者、教师、诗人、译者、管理者

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对红红火火的“基因编辑”说两句

已有 714 次阅读 2024-2-4 09:12 |个人分类:Science in action|系统分类:观点评述

   造物主设计生命信息的承载和遗传时用的材料之一DNA总会在岁月的风雨中出些问题,有时是个别位点的碱基变了,甚至丢了个把个碱基,或多了个把个碱基,要么是整个片段颠倒了,或从一个位置移动去了另一个位置...,总之,各类问题屡见不鲜...

    ​我自三十多年前就一直从事这类问题的分子机制研究,深知此类事情的细节...

   我的校友达尔文曾在去澳大利亚等地旅游的时候有了一个想法,他发现生物个体存活于世需要遵守物竞天择,适者生存这条法则。后来人们知道这些就是基因需要改变的原因。通过基因改变呈现多型性,给环境适应提供可能。这种适应环境的基因改变总体分两大类,一类是主动改变,现在已经确认了一种(或许会是一类)DNA聚合酶负责原核和真核生物的主动适应性基因突变。这个酶在大肠杆菌中是DinB,在包括人类在内的真核生物中存在其“正本基因,DNA 聚合酶theta, 它们依据环境选择压是主动适应,通过生产适应性突变适应环境;而因内外环境造成的基因改变,尔后去被动受环境选择的类型留下的突变,从对生物个体的影响来看大多数算中性突变。但无论是针对环境主动突变,还是把已有的突变去给环境选择,它们体现出的“进化”均需要透过群体才能实现。而在个体层面则往往需要个体去承受“遗传命运”,比如出现遗传病(可遗传)和包括癌症在内的基因病(体现易感性)等等。

​   于是,人群中一些聪明人想对此有点作为,鼓捣“基因编辑”,大致的思路是用能在出了问题的DNA处,用一小段RNA去引导一种能切断双链的DNA的酶,把有问题的DNA 切断,然后再对有问题的DNA进行修补,再连起来...

​    这类方法受到了很多人的追捧,也给了诺贝尔奖,但这种基于切断双链的工具真正用于基因的治疗还是有致命的问题。因为在前面说的一系列基因改变中,“双链断裂”是生物基因组最遭忌讳的一种“损伤”,无论是原核生物,还是真核生物都有一大堆分子时刻防范这种断裂。这种双链断裂损伤对于原核生物而言大多数都是致死的,而对于人在内的真核基因组而言,双链断裂损伤、应答和修复则是头等重要的事情,比如对于人类而言,上述应答和修复错误则是诸多治不了的遗传病、肿瘤,癌症发生的直接原因。

    所以在早过千万浏览量的科学网实名博客上,我曾直率地告诉那些狂热的人冷静下来,因为上述问题,总体上来看,现在鼓捣的基因编辑工具是无效的。

​    最近这一两年,人们就去鼓捣一些避免制造DNA双链断裂的编辑工具,而且今年还把所谓DNA大片段插入挑出来作为学科热点(科学热点),他们改用只切一条链,而不是两条链都切开,说实话,这类方法也有要命的问题,那就是改变DNA局部拓扑结构的问题,因为DNA为主要材料组装成的“基因”必需具备合适拓扑结构(结构实体),而改变拓扑参数又是“基因”活起来的重要手段,也可以说是基因功能表达的机制(功能实体)。而改变了局部DNA拓扑结构会使得特定DNA区段不稳定,比如遭受酶攻击,影响组蛋白组装核小体,出现“脆性”位点等等,而引起大幅DNA失去拓扑结构就情同于“杀死”了特定部位的“基因”(不具拓扑结构的DNA属于死分子),因此即使只切开一条链也不会保证被编辑基因的稳定,甚至很难保证不灭活了相应的基因...

​这话说起来就太长了...

​我只是希望善意地给不明真相的人说道说道,给那些明显热情多于思想和有关知识的科研人员提个醒儿...

另:

    关于“基因”的“结构实体”和“基因功能实体”内容的划分和描述请参见本人2014年(10年前)的专著《基因疾病的分子生物学》化学工业出版社出版,值得说明的是这种把“基因”分为“结构”和“功能”实体的做法应该是第一次。



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1 曾纪晴

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