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我应该确实回答了疾病状态下三核苷酸扩增的分子机制

已有 1033 次阅读 2023-12-5 15:58 |个人分类:潘学峰论衰老健康|系统分类:科研笔记

我应该确实回答了疾病状态下三核苷酸扩增的分子机制,不是其他机制,而是三核苷酸重复序列部位发生了DNA再复制,并引发重排。

   首先,三核苷酸处在转录过程中形成non- B构象,造成RNA聚合酶脱落,形成RNA:DNA杂交体(R-loop),在这种情况下,转录不能继续,特殊的构象不能容许解旋酶和RNaseH等清理,却与ORC和Ku80结合,随即建立了pre-RC, 转录链复制DNA(局部复制),之后由于非转录链不能复制,缺乏类似原核的PriA、B和C, 不能清除单链结合蛋白RPA, 最终断裂,在附近结合的Ku80等的帮助下,启动非同源末端连接。造成三核苷酸重复序列局部扩增。

   为啥会出现在患者基因组内?可不可以遗传?是不是“运气”不佳造成的?

这类“动态”突变的出现可能更多与特定酶的基因多型性有关,体现较弱的遗传穿透力;应该不全是运气不好造成的。体现个体“易感性”。


参考信息


   通过绘制人类细胞中ORC的结合位点,发现ORC选择性地结合到含有活性染色质标记的开放(DNase I超敏)区。在基因组的早期复制区中有更多的ORC结合位点,基于ORC结合的计算模拟表明,复制时间主要取决于ORC密度和ORC与DNA随机结合。而在ORC位点缺乏的大基因区和癌细胞中,ORC结合在与癌症密切相关的脆弱位点和复发性缺失位点。因此,复制起点、复制时间和复制依赖性染色体断裂最终取决于增强子和启动子处激活蛋白的基因组分布。

这个发现进一步明确了Ku蛋白参与ORC复合体与潜在复制起始位的关系。



参考文献

Rodrigo Lombraña, Ricardo Almeida, Alba Álvarez and María Gómez R-loops and initiation of DNA replication in human cells: a missing link? 2015,6:158 DOI

Benoit Miottoa, Zhe Jia, and Kevin Struhl. Selectivity of ORC binding sites and the relation to replication timing, fragile sites, and deletions in cancers. PNAS 2016,E4810-4819





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